Iomab-ACT: Pilotní studie 131-I apamistamabu následovaná CD19-cílenou terapií CAR T-buňkami pro pacienty s relapsující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk nebo difuzním velkým B-lymfomem

Pacienti s B-ALL nebo DLBCL (nebo jejich podtypy), kteří mají relabující nebo refrakterní onemocnění, budou způsobilí. Refrakterní onemocnění je definováno nedosažením alespoň částečné odpovědi nebo progrese onemocnění do 6 měsíců od poslední terapie. Pacienti, kteří zpočátku reagují, ale následně vykazují progresi onemocnění, jsou považováni za pacienty s relapsem onemocnění

Kritéria pro zařazení účastníků:

- Aby byli pacienti způsobilí pro leukaferézu, musí mít CD19+ B-buněčnou malignitu s relabujícím nebo refrakterním onemocněním, definovaným níže. Aby byli způsobilí ke kondicionování 131-I apamistamabem a léčbě pomocí 19-28z CAR T-buněk, musí mít pacienti navíc detekovatelný důkaz reziduální malignity v době hodnocení před infuzí CAR T-buněk (jak je definováno níže), bez ohledu na terapii podávané po leukaferéze.

A. Pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (de novo nebo DLBCL transformovaným z indolentního lymfomu (folikulární lymfom, chronická lymfocytární leukémie [Richterův syndrom]) nebo B-buněčným lymfomem vysokého stupně (HGBL): ("DLBCL pacienti") i. Definováno jako relabující nebo refrakterní DLBCL nebo lymfom B-buněk vysokého stupně (HGBL) po 2 nebo více předchozích režimech chemoimunoterapie (s alespoň jedním cyklem zahrnujícím antracykliny a terapii zaměřenou na CD20) po diagnóze nově vzniklého DLBCL/HGBL nebo DLBCL z indolentního lymfomu a vyžadující další léčbu.

ii. Pacienti musí mít alespoň jednu FDG-avidní (PET-avidní) měřitelnou lézi iii. Je vyžadováno bioptické potvrzení relapsu refrakterního DLBCL iv. Pro pacienty, kteří podstoupili léčbu pro potvrzenou relabující nebo refrakterní nemoc jinak splňující kritéria a.i.-a.iii. jak je uvedeno výše, do 6 týdnů od zařazení do studie nemusí být aktivní onemocnění znovu potvrzeno nebo přítomno bezprostředně před screeningem A, aby byl pacient způsobilý pro leukaferézu. Při screeningu B však musí být přítomny detekovatelné známky reziduální malignity, aby byl pacient způsobilý pro léčbu 131-I apamistamabem a CAR T-buňkami.

b. Pacienti s B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií nebo B-lymfoblastickým lymfomem (ALL) nebo chronickou myeloidní leukémií (CML) v lymfoidní blastické krizi: ("B-ALL pacienti") i. Pacienti s ALL z B-buněk s negativním chromozomem Philadelphia musí být refrakterní na alespoň 1 řadu multiagentové chemoterapie nebo relabovali po alespoň 1 předchozím režimu multiagentové systémové chemoterapie, který zahrnoval indukční a konsolidační terapii ii. Pacienti s ALL nebo CML s pozitivním philadelphiským chromozomem v lymfoidní blastické krizi musí vykazovat přetrvávající onemocnění po léčbě inhibitorem tyrozinkinázy druhé nebo třetí generace iii. Pacienti musí mít ≥5% postižení kostní dřeně a/nebo alespoň jednu FDG-avidní (PET-avidní) měřitelnou extramedulární lézi iv. Pro pacienty, kteří podstoupili léčbu pro potvrzenou relabující nebo refrakterní nemoc jinak splňující kritéria b.i.-b.iii. jak je uvedeno výše, do 6 týdnů od zařazení do studie nemusí být aktivní onemocnění znovu potvrzeno nebo přítomno bezprostředně před screeningem A, aby byl pacient způsobilý pro leukaferézu. Při screeningu B však musí být přítomny detekovatelné známky reziduální malignity, aby byl pacient způsobilý pro léčbu 131-I apamistamabem a CAR T-buňkami.

• Zatímco předchozí terapie cílené na CD19, včetně terapie T-buňkami CAR, účast nevylučují, exprese CD19 imunohistochemickým barvením nebo průtokovou cytometrií musí být před zařazením potvrzena.
• Věk ≥ 18 let
• Clearance kreatininu ≥50 ml/min vypočtená podle Cockroft-Gaultova vzorce
• Přímý bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, AST a ALT ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN), pokud se nepředpokládá, že dysfunkce jater souvisí se základním maligním onemocněním
• Adekvátní plicní funkce hodnocená pomocí ≥92% saturace kyslíkem na vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie.

• Přiměřená funkce kostní dřeně splňující následující kritéria, jak je definováno níže, bez nutnosti podpory krevními produkty nebo faktorem stimulujícím kolonie granulocytů v posledních 7 dnech, pokud nejsou cytopenie podle názoru zkoušejícího připisovány základní malignitě:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥0,5k/µL,
  2. Krevní destičky ≥30k/µL,
  3. Hemoglobin ≥7 g/dl.
• Stav výkonu ECOG 0-2.

Kritéria vyloučení účastníků:

• Stav výkonu ECOG ≥3.
• Těhotné nebo kojící pacientky. Pacientky ve fertilním věku by měly během této studie používat účinnou antikoncepci a pokračovat v ní ještě 1 rok po ukončení veškeré léčby.
• Zhoršená srdeční funkce (LVEF
• Pacienti s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci hematopoetických buněk vyžadující systémovou supresivní terapii T-buněk nejsou vhodní
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou supresivní terapii T-buněk nejsou vhodní

• Pacienti s následujícími srdečními onemocněními budou vyloučeni:

  1. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  2. Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením
  3. Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
  4. Jakákoli anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie s LVEF ≤ 20 %

• Mít aktuální nebo předchozí pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B (HBV) nebo C (HCV), s následujícími výjimkami:

  1. Subjekty, které mají pozitivní výsledky testu HBV z důvodu předchozího očkování proti hepatitidě B, o čemž svědčí negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), negativní jádrový protein proti hepatitidě B (HBc) a pozitivní protilátka proti HBsAg (anti-HBs) nejsou vyloučeny.
  2. Subjekty, které mají protilátky proti HCV nebo které mají jádrovou protilátku proti hepatitidě B, s nedetekovatelnou virémií pomocí PCR a s adekvátní orgánovou funkcí, jak je definováno v protokolu, nejsou vyloučeni.
• Pacienti s nekontrolovanou systémovou mykotickou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí nejsou způsobilí.
• Pacienti s jakýmikoli souběžnými aktivními zhoubnými nádory, jak jsou definovány jako malignity vyžadující jinou léčbu než očekávané pozorování nebo hormonální léčbu, s výjimkou spinocelulárního a bazaliomu kůže.
• Pacienti s anamnézou nebo přítomností klinicky významných neurologických poruch, jako je epilepsie, generalizované záchvatové onemocnění, těžká poranění mozku, nejsou způsobilí.
• Jakýkoli jiný problém, který by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobil, že pacient není způsobilý pro studii.
• Pacienti s cirkulujícími lidskými anti-myšími protilátkami proti BC8 zaznamenaní při počátečním screeningu (viz Příloha III)

Kritéria pro zařazení subjektu pro infuzi 131-I apamistamab Pacienti by měli před zahájením infuze 131-I apamistamabu splňovat specifikované parametry výkonnostního stavu a orgánových funkcí, aniž by byl znám vývoj vylučovacího kritéria. Viz část 9.2 týkající se screeningu léčby.