Iomab-ACT: En pilotundersøgelse af 131-I Apamistamab efterfulgt af CD19-målrettet CAR T-celleterapi til patienter med recidiverende eller refraktær B-celle akut lymfoblastisk leukæmi eller diffust stort B-celle lymfom

Patienter med B-ALL eller DLBCL (eller undertyper deraf), som har recidiverende eller refraktær sygdom vil være berettigede. Refraktær sygdom er defineret ved manglende opnåelse af mindst et delvist respons eller sygdomsprogression inden for 6 måneder efter den sidste behandling. Patienter, der initialt reagerer, men efterfølgende viser sygdomsprogression, anses for at have recidiverende sygdom

Inklusionskriterier for deltagere:

- For at være berettiget til leukaferese skal patienter have en CD19+ B-celle malignitet med recidiverende eller refraktær sygdom, defineret nedenfor. For at være berettiget til 131-I apamistamab-konditionering og behandling med 19-28z CAR T-celler skal patienter desuden have påviselige tegn på resterende malignitet på vurderingstidspunktet forud for CAR T-celle-infusion (som defineret nedenfor), uanset terapien administreres efter leukaferese.

en. Patienter med diffust storcellet B-celle lymfom (de novo eller DLBCL transformeret fra et indolent lymfom (follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi [Richters syndrom]) eller højgradigt B-celle lymfom (HGBL): ("DLBCL patienter") i. Defineret som recidiverende eller refraktær DLBCL eller højgradigt B-celle lymfom (HGBL) efter 2 eller flere tidligere kemoimmunoterapi regimer (med mindst ét ​​forløb inklusive en antracyklin- og CD20-styret behandling) efter diagnosticering af de novo DLBCL/HGBL eller DLBCL fra indolent lymfom og kræver yderligere behandling.

ii. Patienter skal have mindst én FDG-avid (PET-avid) målbar læsion iii. Biopsibekræftelse af tilbagefald af refraktær DLBCL er påkrævet iv. For patienter, der har modtaget behandling for bekræftet recidiverende eller refraktær sygdom ellers opfylder kriterierne a.i.-a.iii. som ovenfor, inden for 6 uger efter tilmelding til undersøgelsen, behøver aktiv sygdom ikke at blive bekræftet igen eller tilstede umiddelbart før screening A, for at patienten er berettiget til leukaferese. Dog skal detekterbare tegn på resterende malignitet være til stede ved screening B, for at patienten er berettiget til 131-I apamistamab og CAR T-cellebehandling.

b. Patienter med B-celle akut lymfatisk leukæmi eller B-lymfoblastisk lymfom (ALL) eller kronisk myeloid leukæmi (CML) i lymfoid blast krise: ("B-ALL patienter") i. Patienter med Philadelphia kromosom-negativ B-celle ALL skal have været refraktære over for mindst 1 linje af multi-agent kemoterapi eller have recidiveret efter mindst 1 tidligere multiagent systemisk kemoterapiregime, der inkluderede induktions- og konsolideringsterapi ii. Patienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL eller CML i lymfoid blastkrise skal have udvist vedvarende sygdom efter behandling med en anden- eller tredjegenerations-tyrosinkinasehæmmer iii. Patienter skal have ≥5 % knoglemarvsinvolvering og/eller mindst én FDG-avid (PET-avid) målbar ekstramedullær læsion iv. For patienter, der har modtaget behandling for bekræftet recidiverende eller refraktær sygdom ellers opfylder kriterierne b.i.-b.iii. som ovenfor, inden for 6 uger efter tilmelding til undersøgelsen, behøver aktiv sygdom ikke at blive bekræftet igen eller tilstede umiddelbart før screening A, for at patienten er berettiget til leukaferese. Dog skal detekterbare tegn på resterende malignitet være til stede ved screening B, for at patienten er berettiget til 131-I apamistamab og CAR T-cellebehandling.

• Mens tidligere CD19-målrettede terapier, herunder CAR T-celleterapi, ikke udelukker deltagelse, skal CD19-ekspression ved immunhistokemisk farvning eller flowcytometri bekræftes før tilmelding.
• Alder ≥ 18 år
• Kreatininclearance ≥50 ml/min. beregnet med Cockroft-Gault-formlen
• Direkte bilirubin ≤2,0 mg/dL, ASAT og ALT ≤3,0x øvre normalgrænse (ULN), medmindre leverdysfunktion menes at være relateret til underliggende malignitet
• Tilstrækkelig lungefunktion vurderet ved ≥92 % iltmætning på rumluft ved pulsoximetri.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, der opfylder følgende kriterier som defineret nedenfor, uden at kræve støtte af blodprodukt eller granulocyt-koloni-stimulerende faktor inden for de seneste 7 dage, medmindre cytopenier tilskrives underliggende malignitet efter investigatorens mening:

  1. Absolut neutrofiltal ≥0,5k/µL,
  2. Blodplader ≥30k/µL,
  3. Hæmoglobin ≥7g/dL.
• ECOG ydeevne status 0-2.

Udelukkelseskriterier for deltagere:

• ECOG ydeevne status ≥3.
• Gravide eller ammende patienter. Patienter i den fødedygtige alder bør bruge effektiv prævention under denne undersøgelse og fortsætte i 1 år efter al behandling er afsluttet.
• Nedsat hjertefunktion (LVEF
• Patienter med aktiv graft-versus-værtssygdom efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation, der kræver systemisk T-cellesuppressiv terapi, er ikke kvalificerede
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk T-cellesuppressiv terapi, er ikke kvalificerede

• Patienter med følgende hjertesygdomme vil blive udelukket:

  1. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
  2. Myokardieinfarkt ≤6 måneder før indskrivning
  3. Enhver anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, der ikke menes at være vasovagal eller på grund af dehydrering
  4. Enhver historie med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati med LVEF ≤20 %

• Har aktuelle eller tidligere positive testresultater for humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B (HBV) eller C (HCV), med følgende undtagelser:

  1. Forsøgspersoner, der har positive HBV-testresultater, fordi de tidligere er blevet vaccineret mod hepatitis B, hvilket fremgår af negativt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), negativt anti-hepatitis B-kerneprotein (HBc) og positivt antistof mod HBsAg (anti-HBs) er ikke udelukket.
  2. Individer, der har antistoffer mod HCV eller som har hepatitis B-kerneantistof, med upåviselig viræmi ved PCR og med tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen, er ikke udelukket.
• Patienter med ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion er udelukket.
• Patienter med samtidige aktive maligniteter som defineret ved maligniteter, der kræver anden behandling end forventet observation eller hormonbehandling, med undtagelse af plade- og basalcellekarcinom i huden.
• Patienter med anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante neurologiske lidelser såsom epilepsi, generaliseret anfaldsforstyrrelse, alvorlige hjerneskader er ikke berettigede.
• Ethvert andet problem, som efter den behandlende læges mening ville gøre patienten ude af stand til at deltage i undersøgelsen.
• Patienter med cirkulerende humane anti-muse-antistoffer mod BC8 noteret ved indledende screening (se bilag III)

Individets inklusionskriterier for 131-I Apamistamab-infusion Patienter skal opfylde præstationsstatus og organfunktionsparametre som specificeret, uden kendt udvikling af et eksklusionskriterium, før de fortsætter til 131-I-apamistamab-infusion. Se afsnit 9.2 vedrørende screening for behandling.