Iomab-ACT: En pilotstudie av 131-I Apamistamab etterfulgt av CD19-målrettet CAR T-celleterapi for pasienter med residiverende eller refraktær B-celle akutt lymfoblastisk leukemi eller diffust stort B-celle lymfom

Pasienter med B-ALL eller DLBCL (eller undertyper derav) som har residiverende eller refraktær sykdom vil være kvalifisert. Refraktær sykdom er definert ved manglende oppnåelse av minst en delvis respons eller sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste behandling. Pasienter som initialt responderer, men som senere viser sykdomsprogresjon, anses å ha residiverende sykdom

Inkluderingskriterier for deltakere:

- For å være kvalifisert for leukaferese må pasienter ha en CD19+ B-celle malignitet med residiverende eller refraktær sykdom, definert nedenfor. For å være kvalifisert for 131-I apamistamab kondisjonering og behandling med 19-28z CAR T-celler, må pasienter i tillegg ha påvisbare tegn på gjenværende malignitet på tidspunktet for vurdering før CAR T-celle infusjon (som definert nedenfor), uavhengig av terapi administrert etter leukaferese.

en. Pasienter med diffust stort B-celle lymfom (de novo eller DLBCL transformert fra et indolent lymfom (follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukemi [Richters syndrom]) eller høygradig B-celle lymfom (HGBL): ("DLBCL-pasienter") i. Definert som residiverende eller refraktær DLBCL eller høygradig B-celle lymfom (HGBL) etter 2 eller flere tidligere kjemoimmunoterapiregimer (med minst ett kur inkludert en antracyklin- og CD20-rettet terapi) etter diagnose av de novo DLBCL/HGBL eller DLBCL som oppstår fra indolent lymfom, og krever videre behandling.

ii. Pasienter må ha minst én FDG-avid (PET-avid) målbar lesjon iii. Biopsibekreftelse av residiv av refraktær DLBCL er nødvendig iv. For pasienter som har mottatt behandling for bekreftet residiverende eller refraktær sykdom som ellers oppfyller kriteriene a.i.-a.iii. som ovenfor, innen 6 uker etter studieregistrering, trenger ikke aktiv sykdom å bekreftes på nytt eller tilstede umiddelbart før screening A for at pasienten skal være kvalifisert for leukaferese. Imidlertid må påvisbare tegn på gjenværende malignitet være tilstede ved screening B for at pasienten skal være kvalifisert for 131-I apamistamab og CAR T-cellebehandling.

b. Pasienter med B-celle akutt lymfoblastisk leukemi eller B-lymfoblastisk lymfom (ALL) eller kronisk myeloid leukemi (CML) i lymfoid blastkrise: ("B-ALL pasienter") i. Pasienter med Philadelphia-kromosomnegativ B-celle ALL må ha vært refraktære mot minst 1 linje med multi-agent kjemoterapi eller fått tilbakefall etter minst 1 tidligere multiagent systemisk kjemoterapiregime som inkluderte induksjons- og konsolideringsterapi ii. Pasienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL eller CML i lymfoid blastkrise må ha utvist vedvarende sykdom etter behandling med en andre- eller tredjegenerasjons tyrosinkinasehemmer iii. Pasienter må ha ≥5 % benmarginvolvering og/eller minst én FDG-avid (PET-avid) målbar ekstramedullær lesjon iv. For pasienter som har mottatt behandling for bekreftet residiverende eller refraktær sykdom ellers oppfyller kriteriene b.i.-b.iii. som ovenfor, innen 6 uker etter studieregistrering, trenger ikke aktiv sykdom å bekreftes på nytt eller tilstede umiddelbart før screening A for at pasienten skal være kvalifisert for leukaferese. Imidlertid må påvisbare tegn på gjenværende malignitet være tilstede ved screening B for at pasienten skal være kvalifisert for 131-I apamistamab og CAR T-cellebehandling.

• Mens tidligere CD19-målrettede terapier, inkludert CAR T-celleterapi, ikke utelukker deltakelse, må CD19-ekspresjon ved immunhistokjemisk farging eller flowcytometri bekreftes før registrering.
• Alder ≥ 18 år
• Kreatininclearance ≥50 ml/min beregnet ved hjelp av Cockroft-Gault-formelen
• Direkte bilirubin ≤2,0 mg/dL, ASAT og ALT ≤3,0x øvre normalgrense (ULN), med mindre leverdysfunksjon antas å være relatert til underliggende malignitet
• Tilstrekkelig lungefunksjon vurdert ved ≥92 % oksygenmetning på romluft ved pulsoksymetri.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som oppfyller følgende kriterier som definert nedenfor, uten at det er nødvendig med støtte for blodprodukt eller granulocytt-kolonistimulerende faktor de siste 7 dagene, med mindre cytopenier tilskrives underliggende malignitet etter etterforskerens oppfatning:

  1. Absolutt nøytrofiltall ≥0,5k/µL,
  2. Blodplater ≥30k/µL,
  3. Hemoglobin ≥7g/dL.
• ECOG ytelsesstatus 0-2.

Ekskluderingskriterier for deltakere:

• ECOG-ytelsesstatus ≥3.
• Gravide eller ammende pasienter. Pasienter i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon under denne studien og fortsette i 1 år etter at all behandling er fullført.
• Nedsatt hjertefunksjon (LVEF
• Pasienter med aktiv graft versus vertssykdom etter allogen hematopoetisk celletransplantasjon som krever systemisk T-celleundertrykkende terapi er ikke kvalifiserte
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk T-celle-undertrykkende terapi er ikke kvalifisert

• Pasienter med følgende hjertesykdommer vil bli ekskludert:

  1. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt
  2. Hjerteinfarkt ≤6 måneder før innmelding
  3. Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller uforklarlig synkope, som ikke antas å være vasovagal eller på grunn av dehydrering
  4. Enhver historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati med LVEF ≤20 %

• Ha nåværende eller tidligere positive testresultater for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B (HBV) eller C (HCV), med følgende unntak:

  1. Personer som har positive HBV-testresultater på grunn av å ha blitt vaksinert mot hepatitt B tidligere, noe som fremgår av negativt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), negativt antihepatitt B-kjerneprotein (HBc) og positivt antistoff mot HBsAg (anti-HBs) er ikke utelukket.
  2. Personer som har antistoffer mot HCV eller som har hepatitt B-kjerneantistoff, med upåviselig viremi ved PCR, og med adekvat organfunksjon som definert i protokollen, er ikke ekskludert.
• Pasienter med ukontrollert systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon er ikke kvalifisert.
• Pasienter med noen samtidige aktive maligniteter som definert av maligniteter som krever annen behandling enn forventet observasjon eller hormonbehandling, med unntak av plateepitel- og basalcellekarsinom i huden.
• Pasienter med historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikante nevrologiske lidelser som epilepsi, generalisert anfallsforstyrrelse, alvorlige hjerneskader er ikke kvalifisert.
• Ethvert annet problem som, etter den behandlende legens mening, ville gjøre pasienten ikke kvalifisert for studien.
• Pasienter med sirkulerende humane antimuseantistoffer mot BC8 notert ved første screening (se vedlegg III)

Inkluderingskriterier for 131-I apamistamab-infusjon Pasienter bør oppfylle ytelsesstatus og organfunksjonsparametere som spesifisert, uten kjent utvikling av et eksklusjonskriterium, før de fortsetter til 131-I apamistamab-infusjon. Se avsnitt 9.2 om screening for behandling.