Iomab-ACT: een pilootstudie van 131-I Apamistamab gevolgd door CD19-gerichte CAR T-celtherapie voor patiënten met gerecidiveerde of refractaire B-cel acute lymfoblastische leukemie of diffuus grootcellig B-cellymfoom

Patiënten met B-ALL of DLBCL (of subtypes daarvan) met recidiverende of refractaire ziekte komen in aanmerking. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als het niet bereiken van ten minste een gedeeltelijke respons of ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste therapie. Patiënten die aanvankelijk reageren maar vervolgens ziekteprogressie vertonen, worden beschouwd als patiënten met een recidief

Criteria voor deelname aan deelnemers:

- Om in aanmerking te komen voor leukaferese, moeten patiënten een CD19+ B-cel maligniteit hebben met recidiverende of refractaire ziekte, zoals hieronder gedefinieerd. Om in aanmerking te komen voor 131-I apamistamab-conditionering en behandeling met 19-28z CAR T-cellen, moeten patiënten bovendien detecteerbaar bewijs hebben van resterende maligniteit op het moment van beoordeling voorafgaand aan CAR T-celinfusie (zoals hieronder gedefinieerd), ongeacht de therapie toegediend na leukaferese.

a. Patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (de novo of DLBCL getransformeerd van een indolent lymfoom (folliculair lymfoom, chronische lymfatische leukemie [syndroom van Richter]) of hooggradig B-cellymfoom (HGBL): ("DLBCL-patiënten") i. Gedefinieerd als gerecidiveerd of refractair DLBCL of hooggradig B-cellymfoom (HGBL) na 2 of meer eerdere chemo-immunotherapieregimes (waarvan ten minste één kuur met een anthracycline en CD20-gerichte therapie) na diagnose van de novo DLBCL/HGBL of DLBCL ontstaan van indolent lymfoom, en die verdere behandeling vereisen.

ii. Patiënten moeten ten minste één FDG-avid (PET-avid) meetbare laesie hebben iii. Biopsiebevestiging van recidiverende of refractaire DLBCL is vereist iv. Voor patiënten die een behandeling hebben ondergaan voor een bevestigde recidiverende of refractaire ziekte die anderszins voldoet aan de criteria a.i.-a.iii. zoals hierboven, hoeft actieve ziekte binnen 6 weken na deelname aan het onderzoek niet opnieuw te worden bevestigd of aanwezig te zijn onmiddellijk voorafgaand aan screening A om de patiënt in aanmerking te laten komen voor leukaferese. Er moet echter detecteerbaar bewijs van resterende maligniteit aanwezig zijn bij Screening B om de patiënt in aanmerking te laten komen voor 131-I apamistamab en CAR T-celtherapie.

b. Patiënten met B-cel acute lymfoblastische leukemie of B-lymfoblastisch lymfoom (ALL) of chronische myeloïde leukemie (CML) in een lymfoïde blastencrisis ("B-ALL-patiënten") i. Patiënten met Philadelphia-chromosoom-negatieve B-cel-ALL moeten refractair zijn geweest voor ten minste 1 lijn multi-agent chemotherapie of een terugval hebben gehad na ten minste 1 eerdere multi-agent systemische chemotherapiebehandeling die inductie- en consolidatietherapie omvatte ii. Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve ALL of CML in een lymfoïde blastaire crisis moeten aanhoudende ziekte hebben vertoond na behandeling met een tyrosinekinaseremmer van de tweede of derde generatie iii. Patiënten moeten ≥5% beenmergbetrokkenheid hebben en/of ten minste één FDG-avid (PET-avid) meetbare extramedullaire laesie iv. Voor patiënten die een behandeling hebben ondergaan voor een bevestigde recidiverende of refractaire ziekte die anderszins voldoet aan de criteria b.i.-b.iii. zoals hierboven, hoeft actieve ziekte binnen 6 weken na deelname aan het onderzoek niet opnieuw te worden bevestigd of aanwezig te zijn onmiddellijk voorafgaand aan screening A om de patiënt in aanmerking te laten komen voor leukaferese. Er moet echter detecteerbaar bewijs van resterende maligniteit aanwezig zijn bij Screening B om de patiënt in aanmerking te laten komen voor 131-I apamistamab en CAR T-celtherapie.

• Hoewel eerdere op CD19 gerichte therapieën, waaronder CAR-T-celtherapie, deelname niet uitsluiten, moet CD19-expressie door immunohistochemische kleuring of flowcytometrie voorafgaand aan inschrijving worden bevestigd.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Creatinineklaring ≥50 ml/min zoals berekend met de Cockroft-Gault-formule
• Direct bilirubine ≤2,0 mg/dl, ASAT en ALAT ≤3,0x bovengrens van normaal (ULN), tenzij wordt aangenomen dat leverdisfunctie verband houdt met een onderliggende maligniteit
• Adequate longfunctie zoals beoordeeld door ≥92% zuurstofverzadiging op kamerlucht door pulsoximetrie.

• Adequate beenmergfunctie die voldoet aan de volgende criteria zoals hieronder gedefinieerd, zonder ondersteuning van bloedproducten of granulocyt-koloniestimulerende factor in de afgelopen 7 dagen, tenzij cytopenie volgens de onderzoeker wordt toegeschreven aan een onderliggende maligniteit:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥0,5k/µL,
  2. Bloedplaatjes ≥30k/µL,
  3. Hemoglobine ≥7g/dL.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.

Criteria voor uitsluiting van deelnemers:

• ECOG-prestatiestatus ≥3.
• Zwangere of zogende patiënten. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens deze studie effectieve anticonceptie gebruiken en dit gedurende 1 jaar voortzetten nadat alle behandelingen zijn beëindigd.
• Verminderde hartfunctie (LVEF
• Patiënten met actieve graft-versus-host-ziekte na allogene hematopoëtische celtransplantatie die systemische T-cel-onderdrukkende therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die systemische T-cel-onderdrukkende therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking

• Patiënten met de volgende hartaandoeningen worden uitgesloten:

  1. New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen
  2. Myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  3. Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of het gevolg is van uitdroging
  4. Elke voorgeschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie met LVEF ≤20%

• Heb huidige of eerdere positieve testresultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B (HBV) of C (HCV), met de volgende uitzonderingen:

  1. Proefpersonen met positieve HBV-testresultaten omdat ze eerder tegen hepatitis B zijn gevaccineerd, zoals blijkt uit een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), een negatief anti-hepatitis B-kerneiwit (HBc) en een positief antilichaam tegen het HBsAg (anti-HBs) zijn niet uitgesloten.
  2. Proefpersonen die antilichamen tegen HCV hebben of die hepatitis B-kernantilichaam hebben, met niet-detecteerbare viremie door PCR, en met adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol, worden niet uitgesloten.
• Patiënten met een ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie komen niet in aanmerking.
• Patiënten met gelijktijdige actieve maligniteiten zoals gedefinieerd door maligniteiten die een andere therapie vereisen dan afwachtende observatie of hormonale therapie, met uitzondering van plaveisel- en basaalcelcarcinoom van de huid.
• Patiënten met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante neurologische aandoeningen zoals epilepsie, gegeneraliseerde convulsies, ernstig hersenletsel komen niet in aanmerking.
• Elk ander probleem waardoor de patiënt naar het oordeel van de behandelend arts niet in aanmerking komt voor de studie.
• Patiënten met circulerende humane anti-muis-antilichamen tegen BC8 die bij de eerste screening werden opgemerkt (zie bijlage III)

Criteria voor opname van subjecten voor 131-I-apamistamab-infusie Patiënten moeten voldoen aan de prestatiestatus en orgaanfunctieparameters zoals gespecificeerd, zonder bekende ontwikkeling van een uitsluitingscriterium, voordat wordt overgegaan tot 131-I-apamistamab-infusie. Zie paragraaf 9.2 over: screening voor behandeling.