Iomab-ACT: un estudio piloto de 131-I apamistamab seguido de terapia de células T con CAR dirigida a CD19 para pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o resistente al tratamiento o linfoma difuso de células B grandes

Serán elegibles los pacientes con B-ALL o DLBCL (o subtipos de los mismos) que tengan enfermedad recidivante o refractaria. La enfermedad refractaria se define por la imposibilidad de lograr al menos una respuesta parcial o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia. Se considera que los pacientes que inicialmente responden pero que posteriormente demuestran progresión de la enfermedad tienen enfermedad recidivante.

Criterios de inclusión de participantes:

- Para ser elegible para la leucoaféresis, los pacientes deben tener una neoplasia maligna de células B CD19+ con enfermedad recidivante o refractaria, según se define a continuación. Para ser elegible para el acondicionamiento con apamitamab 131-I y el tratamiento con células T con CAR 19-28z, los pacientes también deben tener evidencia detectable de malignidad residual en el momento de la evaluación antes de la infusión de células T con CAR (como se define a continuación), independientemente de la terapia. administrado después de la leucoféresis.

una. Pacientes con linfoma difuso de células B grandes (de novo o DLBCL transformado de un linfoma indolente (linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica [síndrome de Richter]) o linfoma de células B de alto grado (HGBL): ("pacientes con DLBCL") i. Definido como DLBCL en recaída o refractario o linfoma de células B de alto grado (HGBL) después de 2 o más regímenes previos de quimioinmunoterapia (con al menos un curso que incluye una terapia dirigida por antraciclina y CD20) después del diagnóstico de DLBCL/HGBL de novo o DLBCL que surge de linfoma indolente, y que requiere tratamiento adicional.

ii. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible FDG-avid (PET-avid) iii. Se requiere confirmación por biopsia de DLBCL recidivante o refractario iv. Para pacientes que han recibido tratamiento para enfermedad refractaria o en recaída confirmada que cumplen los criterios a.i.-a.iii. como se indicó anteriormente, dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción en el estudio, no es necesario volver a confirmar la enfermedad activa ni presentarla inmediatamente antes de la Selección A para que el paciente sea elegible para la leucoaféresis. Sin embargo, la evidencia detectable de malignidad residual debe estar presente en la Selección B para que el paciente sea elegible para la terapia con 131-I apamitamab y células T con CAR.

b. Pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B o linfoma linfoblástico B (LLA) o leucemia mieloide crónica (LMC) en crisis blástica linfoide: ("pacientes con LLA-B") i. Los pacientes con LLA de células B con cromosoma Filadelfia negativo deben haber sido refractarios a al menos 1 línea de quimioterapia multifarmacológica o haber recaído después de al menos 1 régimen previo de quimioterapia sistémica multifarmacológica que incluyera terapia de inducción y consolidación ii. Los pacientes con LLA o LMC con cromosoma Filadelfia positivo en crisis blástica linfoide deben haber presentado una enfermedad persistente después de la terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda o tercera generación iii. Los pacientes deben tener ≥5 % de compromiso de la médula ósea y/o al menos una lesión extramedular medible con avidez por FDG (avidez por PET). iv. Para pacientes que han recibido tratamiento para enfermedad refractaria o recidivante confirmada que cumplen los criterios b.i.-b.iii. como se indicó anteriormente, dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción en el estudio, no es necesario volver a confirmar la enfermedad activa ni presentarla inmediatamente antes de la Selección A para que el paciente sea elegible para la leucoaféresis. Sin embargo, la evidencia detectable de malignidad residual debe estar presente en la Selección B para que el paciente sea elegible para la terapia con 131-I apamitamab y células T con CAR.

• Si bien las terapias previas dirigidas a CD19, incluida la terapia de células T con CAR, no excluyen la participación, la expresión de CD19 mediante tinción inmunohistoquímica o citometría de flujo debe confirmarse antes de la inscripción.
• Edad ≥ 18 años
• Aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault
• Bilirrubina directa ≤2,0 mg/dL, AST y ALT ≤3,0x límite superior normal (ULN), a menos que se piense que la disfunción hepática está relacionada con una neoplasia maligna subyacente
• Función pulmonar adecuada evaluada por ≥92% de saturación de oxígeno en aire ambiente mediante oximetría de pulso.

• Función adecuada de la médula ósea que cumpla los siguientes criterios definidos a continuación, sin necesidad de apoyo con hemoderivados o factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 7 días, a menos que, en opinión del investigador, las citopenias se atribuyan a una neoplasia maligna subyacente:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥0.5k/µL,
  2. Plaquetas ≥30k/µL,
  3. Hemoglobina ≥7g/dL.
• Estado funcional ECOG 0-2.

Criterios de exclusión de participantes:

• Estado funcional ECOG ≥3.
• Pacientes embarazadas o lactantes. Los pacientes en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante este estudio y continuar durante 1 año después de que finalice todo el tratamiento.
• Deterioro de la función cardíaca (FEVI)
• Los pacientes con enfermedad activa de injerto contra huésped después de un alotrasplante de células hematopoyéticas que requieren terapia supresora de células T sistémicas no son elegibles
• Los pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieren terapia supresora de células T sistémica no son elegibles

• Se excluirán los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  2. Infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción
  3. Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación
  4. Cualquier antecedente de miocardiopatía no isquémica grave con FEVI ≤20 %

• Tener resultados positivos actuales o anteriores de pruebas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B (VHB) o C (VHC), con las siguientes excepciones:

  1. Sujetos que tienen resultados positivos en la prueba del VHB por haber sido vacunados previamente contra la hepatitis B, como lo demuestra el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo, la proteína central anti-hepatitis B (HBc) negativa y el anticuerpo positivo para el HBsAg (anti-HBs) no están excluidos.
  2. No se excluyen los sujetos que tienen anticuerpos contra el VHC o que tienen el anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B, con viremia indetectable por PCR y con una función orgánica adecuada según lo definido en el protocolo.
• Los pacientes con infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas no controladas no son elegibles.
• Pacientes con cualquier malignidad activa concurrente definida por malignidades que requieran cualquier otra terapia que no sea la observación expectante o la terapia hormonal, con la excepción del carcinoma de células escamosas y basocelulares de la piel.
• Los pacientes con antecedentes o presencia de trastornos neurológicos clínicamente significativos, como epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, lesiones cerebrales graves, no son elegibles.
• Cualquier otra cuestión que, a juicio del médico tratante, haga que el paciente no sea elegible para el estudio.
• Pacientes con anticuerpos anti-ratón humanos contra BC8 circulantes observados en la selección inicial (ver Apéndice III)

Criterios de inclusión de sujetos para la infusión de 131-I apamistamab Los pacientes deben cumplir con el estado funcional y los parámetros de función orgánica especificados, sin desarrollo conocido de un criterio de exclusión, antes de proceder a la infusión de 131-I apamistamab. Consulte la Sección 9.2 sobre: ​​evaluación para el tratamiento.