Iomab-ACT: uno studio pilota sull'apamistamab 131-I seguito da terapia con cellule CAR-T mirate al CD19 per pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria o linfoma diffuso a grandi cellule B

Saranno ammissibili i pazienti con B-ALL o DLBCL (o sottotipi di essi) che hanno recidiva o malattia refrattaria. La malattia refrattaria è definita dal mancato raggiungimento di almeno una risposta parziale o dalla progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima terapia. I pazienti che inizialmente rispondono ma successivamente mostrano una progressione della malattia sono considerati affetti da malattia recidivante

Criteri di inclusione dei partecipanti:

- Per essere idonei per la leucaferesi, i pazienti devono avere un tumore maligno a cellule B CD19 + con malattia recidivante o refrattaria, definita di seguito. Per essere idonei al condizionamento con apamistamab 131-I e al trattamento con cellule CAR-T 19-28z, i pazienti devono inoltre presentare prove rilevabili di malignità residua al momento della valutazione prima dell'infusione di cellule CAR-T (come definito di seguito), indipendentemente dalla terapia somministrato dopo la leucaferesi.

un. Pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (de novo o DLBCL trasformato da un linfoma indolente (linfoma follicolare, leucemia linfocitica cronica [sindrome di Richter]) o linfoma a cellule B di alto grado (HGBL): ("pazienti con DLBCL") i. Definito come DLBCL recidivante o refrattario o linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) a seguito di 2 o più precedenti regimi di chemioimmunoterapia (con almeno un ciclo comprendente un'antraciclina e una terapia diretta contro CD20) a seguito di diagnosi di DLBCL/HGBL de novo o insorgenza di DLBCL da linfoma indolente e che richiedono ulteriore trattamento.

ii. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile FDG-avid (PET-avid) iii. È richiesta la conferma bioptica della recidiva di DLBCL refrattario iv. Per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento per malattia recidivante o refrattaria confermata che soddisfano i criteri a.i.-a.iii. come sopra, entro 6 settimane dall'arruolamento nello studio, non è necessario che la malattia attiva sia riconfermata o presente immediatamente prima dello Screening A affinché il paziente sia idoneo per la leucaferesi. Tuttavia, allo Screening B devono essere presenti prove rilevabili di malignità residua affinché il paziente sia idoneo per la terapia con 131-I apamistamab e CAR T-cell.

b. Pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B o linfoma linfoblastico B (ALL) o leucemia mieloide cronica (LMC) in crisi blastica linfoide: ("pazienti B-ALL") i. I pazienti con LLA a cellule B con cromosoma Philadelphia negativo devono essere stati refrattari ad almeno 1 linea di chemioterapia multiagente o recidivati ​​dopo almeno 1 precedente regime di chemioterapia sistemica multiagente che includeva terapia di induzione e consolidamento ii. I pazienti con LLA o LMC positiva al cromosoma Philadelphia in crisi blastica linfoide devono aver mostrato una malattia persistente dopo la terapia con un inibitore della tirosin-chinasi di seconda o terza generazione iii. I pazienti devono avere un coinvolgimento del midollo osseo ≥5% e/o almeno una lesione extramidollare misurabile FDG-avid (PET-avid) iv. Per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento per malattia recidivante o refrattaria confermata che soddisfano i criteri b.i.-b.iii. come sopra, entro 6 settimane dall'arruolamento nello studio, non è necessario che la malattia attiva sia riconfermata o presente immediatamente prima dello Screening A affinché il paziente sia idoneo per la leucaferesi. Tuttavia, allo Screening B devono essere presenti prove rilevabili di malignità residua affinché il paziente sia idoneo per la terapia con 131-I apamistamab e CAR T-cell.

• Mentre le precedenti terapie mirate al CD19, inclusa la terapia con cellule CAR T, non escludono la partecipazione, l'espressione del CD19 mediante colorazione immunoistochimica o citometria a flusso deve essere confermata prima dell'arruolamento.
• Età ≥ 18 anni
• Clearance della creatinina ≥50 ml/min come calcolato dalla formula di Cockroft-Gault
• Bilirubina diretta ≤2,0 mg/dL, AST e ALT ≤3,0x limite superiore della norma (ULN), a meno che non si ritenga che la disfunzione epatica sia correlata a un tumore maligno sottostante
• Funzionalità polmonare adeguata valutata dalla saturazione di ossigeno ≥92% nell'aria della stanza mediante pulsossimetria.

• - Adeguata funzione del midollo osseo che soddisfi i seguenti criteri come definito di seguito, senza richiedere il supporto di prodotti sanguigni o fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 7 giorni, a meno che le citopenie non siano attribuite a neoplasia sottostante secondo il parere dello sperimentatore:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥0,5k/µL,
  2. Piastrine ≥30k/µL,
  3. Emoglobina ≥7g/dL.
• Performance status ECOG 0-2.

Criteri di esclusione dei partecipanti:

• Performance status ECOG ≥3.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. I pazienti in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante questo studio e continuare per 1 anno dopo che tutto il trattamento è terminato.
• Funzione cardiaca compromessa (LVEF
• I pazienti con malattia attiva del trapianto contro l'ospite a seguito di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche che richiedono una terapia soppressiva sistemica delle cellule T non sono ammissibili
• I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono una terapia soppressiva sistemica delle cellule T non sono ammissibili

• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  2. Infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento
  3. Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
  4. Qualsiasi storia di grave cardiomiopatia non ischemica con LVEF ≤20%

• Avere risultati di test positivi attuali o precedenti per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o l'epatite B (HBV) o C (HCV), con le seguenti eccezioni:

  1. Soggetti che hanno risultati positivi al test HBV a causa di essere stati precedentemente vaccinati contro l'epatite B, come evidenziato da antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg), proteina core anti-epatite B negativa (HBc) e anticorpo positivo per l'HBsAg (anti-HBs) non sono esclusi.
  2. Non sono esclusi i soggetti che hanno anticorpi contro l'HCV o che hanno anticorpi core dell'epatite B, con viremia non rilevabile mediante PCR e con un'adeguata funzionalità d'organo come definito nel protocollo.
• I pazienti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate non sono ammissibili.
• Pazienti con tumori maligni attivi concomitanti definiti da tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa o dalla terapia ormonale, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose e basocellulari della pelle.
• I pazienti con anamnesi o presenza di disturbi neurologici clinicamente significativi come epilessia, disturbo convulsivo generalizzato, gravi lesioni cerebrali non sono ammissibili.
• Qualsiasi altro problema che, a giudizio del medico curante, renderebbe il paziente non idoneo allo studio.
• Pazienti con anticorpi umani circolanti anti-topo BC8 rilevati durante lo screening iniziale (vedere Appendice III)

Criteri di inclusione del soggetto per l'infusione di 131-I apamistamab I pazienti devono soddisfare lo stato delle prestazioni ei parametri di funzionalità degli organi come specificato, senza lo sviluppo noto di un criterio di esclusione, prima di procedere all'infusione di 131-I apamistamab. Vedere la Sezione 9.2 relativa a: screening per il trattamento.