Iomab-ACT: En pilotstudie av 131-I Apamistamab följt av CD19-riktad CAR T-cellsterapi för patienter med recidiverande eller refraktär B-cells akut lymfoblastisk leukemi eller diffust stort B-cellslymfom

Patienter med B-ALL eller DLBCL (eller subtyper därav) som har återfall eller refraktär sjukdom kommer att vara berättigade. Refraktär sjukdom definieras av misslyckande att uppnå åtminstone ett partiellt svar eller sjukdomsprogression inom 6 månader efter den senaste behandlingen. Patienter som initialt svarar men som senare visar sjukdomsprogression anses ha återfallit sjukdom

Inklusionskriterier för deltagare:

- För att vara berättigad till leukaferes måste patienter ha en CD19+ B-cellsmalignitet med återfall eller refraktär sjukdom, definierad nedan. För att vara berättigad till 131-I apamistamab-konditionering och behandling med 19-28z CAR T-celler måste patienter dessutom ha detekterbara tecken på kvarvarande malignitet vid tidpunkten för bedömningen före CAR T-cellsinfusion (enligt definition nedan), oavsett terapi administreras efter leukaferes.

a. Patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom (de novo eller DLBCL transformerat från ett indolent lymfom (follikulärt lymfom, kronisk lymfatisk leukemi [Richters syndrom]) eller höggradigt B-cellslymfom (HGBL): ("DLBCL-patienter") i. Definierat som återfall eller refraktär DLBCL eller höggradigt B-cellslymfom (HGBL) efter 2 eller fler tidigare kemoimmunterapiregimer (med minst en kur som inkluderar en antracyklin- och CD20-riktad terapi) efter diagnos av de novo DLBCL/HGBL eller DLBCL. från indolent lymfom och kräver ytterligare behandling.

ii. Patienterna måste ha minst en FDG-avid (PET-avid) mätbar lesion iii. Biopsibekräftelse av återfall av refraktär DLBCL krävs iv. För patienter som har fått behandling för bekräftad återfall eller refraktär sjukdom som annars uppfyller kriterierna a.i.-a.iii. som ovan, inom 6 veckor efter studieregistreringen, behöver aktiv sjukdom inte bekräftas på nytt eller vara närvarande omedelbart före screening A för att patienten ska vara berättigad till leukaferes. Detekterbara tecken på kvarvarande malignitet måste dock finnas vid screening B för att patienten ska vara berättigad till 131-I apamistamab och CAR T-cellsbehandling.

b. Patienter med B-cells akut lymfatisk leukemi eller B-lymfoblast lymfom (ALL) eller kronisk myeloid leukemi (KML) i lymfoid blast kris: ("B-ALL patienter") i. Patienter med Philadelphia-kromosomnegativ B-cell ALL måste ha varit refraktära mot minst 1 rad multi-agens kemoterapi eller återfall efter minst 1 tidigare multiagent systemisk kemoterapiregim som inkluderade induktions- och konsolideringsterapi ii. Patienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL eller KML i lymfoid blastkris måste ha uppvisat ihållande sjukdom efter behandling med en andra eller tredje generationens tyrosinkinashämmare iii. Patienterna måste ha ≥5 % benmärgsinblandning och/eller minst en FDG-avid (PET-avid) mätbar extramedullär lesion iv. För patienter som har fått behandling för bekräftad återfall eller refraktär sjukdom som annars uppfyller kriterierna b.i.-b.iii. som ovan, inom 6 veckor efter studieregistreringen, behöver aktiv sjukdom inte bekräftas på nytt eller vara närvarande omedelbart före screening A för att patienten ska vara berättigad till leukaferes. Detekterbara tecken på kvarvarande malignitet måste dock finnas vid screening B för att patienten ska vara berättigad till 131-I apamistamab och CAR T-cellsbehandling.

• Även om tidigare CD19-inriktade terapier, inklusive CAR T-cellsterapi, inte utesluter deltagande, måste CD19-uttryck genom immunhistokemisk färgning eller flödescytometri bekräftas före inskrivning.
• Ålder ≥ 18 år
• Kreatininclearance ≥50 ml/min beräknat med Cockroft-Gaults formel
• Direkt bilirubin ≤2,0 mg/dL, ASAT och ALAT ≤3,0x övre normalgräns (ULN), såvida inte leverdysfunktion tros vara relaterad till underliggande malignitet
• Tillräcklig lungfunktion bedömd med ≥92 % syremättnad på rumsluft med pulsoximetri.

• Tillräcklig benmärgsfunktion som uppfyller följande kriterier enligt definitionen nedan, utan att behöva stödja blodprodukt eller granulocyt-kolonistimulerande faktor under de senaste 7 dagarna, såvida inte cytopenier tillskrivs underliggande malignitet enligt utredarens uppfattning:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥0,5k/µL,
  2. Trombocyter ≥30k/µL,
  3. Hemoglobin ≥7g/dL.
• ECOG-prestandastatus 0-2.

Uteslutningskriterier för deltagare:

• ECOG-prestandastatus ≥3.
• Gravida eller ammande patienter. Patienter i fertil ålder bör använda effektiva preventivmedel under denna studie och fortsätta i 1 år efter att all behandling är avslutad.
• Nedsatt hjärtfunktion (LVEF
• Patienter med aktiv transplantat-mot-värdsjukdom efter allogen hematopoetisk celltransplantation som kräver systemisk T-cellsundertryckande terapi är inte berättigade
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk T-cellsundertryckande terapi är inte berättigade

• Patienter med följande hjärtsjukdomar kommer att exkluderas:

  1. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt
  2. Hjärtinfarkt ≤6 månader före inskrivning
  3. Någon historia av kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope, som inte tros vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning
  4. Någon historia av svår icke-ischemisk kardiomyopati med LVEF ≤20 %

• Har aktuella eller tidigare positiva testresultat för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B (HBV) eller C (HCV), med följande undantag:

  1. Försökspersoner som har positiva HBV-testresultat på grund av att de tidigare vaccinerats mot hepatit B, vilket framgår av negativt hepatit B ytantigen (HBsAg), negativt antihepatit B kärnprotein (HBc) och positiv antikropp mot HBsAg (anti-HBs) är inte uteslutna.
  2. Patienter som har antikroppar mot HCV eller som har hepatit B-kärnantikropp, med odetekterbar viremi genom PCR och med adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet, är inte uteslutna.
• Patienter med okontrollerad systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion är inte berättigade.
• Patienter med någon samtidig aktiv malignitet som definieras av maligniteter som kräver annan behandling än förväntad observation eller hormonbehandling, med undantag för skivepitelcancer och basalcellscancer i huden.
• Patienter med anamnes eller förekomst av kliniskt signifikanta neurologiska störningar såsom epilepsi, generaliserad anfallsstörning, allvarliga hjärnskador är inte berättigade.
• Varje annan fråga som, enligt den behandlande läkarens uppfattning, skulle göra patienten olämplig för studien.
• Patienter med cirkulerande humana anti-musantikroppar mot BC8 noterade vid initial screening (se bilaga III)

Inklusionskriterier för patienten för 131-I Apamistamab-infusion. Patienter bör uppfylla prestationsstatus och organfunktionsparametrar som specificerats, utan känd utveckling av ett uteslutningskriterium, innan de fortsätter till 131-I-apamistamab-infusion. Se avsnitt 9.2 angående screening för behandling.