Iomab-ACT: Eine Pilotstudie mit 131-I-Apamistamab, gefolgt von einer auf CD19 gerichteten CAR-T-Zelltherapie für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie oder diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Patienten mit B-ALL oder DLBCL (oder Subtypen davon) mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung kommen in Frage. Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als das Ausbleiben mindestens eines partiellen Ansprechens oder Fortschreitens der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Therapie. Patienten, die anfänglich ansprechen, aber später eine Krankheitsprogression zeigen, gelten als rezidivierende Krankheit

Einschlusskriterien für Teilnehmer:

- Um für eine Leukapherese in Frage zu kommen, müssen Patienten eine CD19+ B-Zell-Malignität mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung haben, wie unten definiert. Um für eine 131-I-Apamistamab-Konditionierung und Behandlung mit 19-28z-CAR-T-Zellen in Frage zu kommen, müssen die Patienten unabhängig von der Therapie zusätzlich zum Zeitpunkt der Beurteilung vor der CAR-T-Zell-Infusion (wie unten definiert) nachweisbare Anzeichen einer Restmalignität aufweisen nach Leukapherese verabreicht.

a. Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (de novo oder DLBCL transformiert von einem indolenten Lymphom (follikuläres Lymphom, chronische lymphatische Leukämie [Richter-Syndrom]) oder hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBL): („DLBCL-Patienten“) i. Definiert als rezidivierendes oder refraktäres DLBCL oder hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL) nach 2 oder mehr vorangegangenen Chemoimmuntherapie-Schemata (mit mindestens einem Kurs einschließlich einer Anthrazyklin- und CD20-gerichteten Therapie) nach der Diagnose eines de novo DLBCL/HGBL oder auftretenden DLBCL von indolentem Lymphom und eine weitere Behandlung erfordern.

ii. Die Patienten müssen mindestens eine FDG-begeisterte (PET-begeisterte) messbare Läsion haben iii. Eine Biopsiebestätigung eines rezidivierten oder refraktären DLBCL ist erforderlich iv. Für Patienten, die eine Behandlung wegen eines bestätigten Rückfalls oder einer refraktären Erkrankung erhalten haben, die ansonsten die Kriterien a.i.-a.iii. Wie oben muss innerhalb von 6 Wochen nach Aufnahme in die Studie eine aktive Erkrankung nicht erneut bestätigt werden oder unmittelbar vor Screening A vorliegen, damit der Patient für eine Leukapherese in Frage kommt. Bei Screening B muss jedoch ein nachweisbarer Hinweis auf eine verbleibende Malignität vorliegen, damit der Patient für eine 131-I-Apamistamab- und CAR-T-Zelltherapie in Frage kommt.

b. Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem B-Lymphom (ALL) oder chronischer myeloischer Leukämie (CML) in lymphoider Blastenkrise: ("B-ALL-Patienten") i. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-ALL müssen gegenüber mindestens 1 Linie einer Multiwirkstoff-Chemotherapie refraktär gewesen sein oder nach mindestens 1 vorherigen systemischen Multiwirkstoff-Chemotherapie, die eine Induktions- und Konsolidierungstherapie beinhaltete, einen Rückfall erlitten haben. ii. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL oder CML in lymphatischer Blastenkrise müssen nach der Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten oder dritten Generation eine persistierende Erkrankung gezeigt haben iii. Die Patienten müssen eine Knochenmarkbeteiligung von ≥ 5 % und/oder mindestens eine FDG-begeisterte (PET-begeisterte) messbare extramedulläre Läsion haben iv. Für Patienten, die eine Behandlung wegen eines bestätigten Rückfalls oder einer refraktären Erkrankung erhalten haben, die ansonsten die Kriterien b.i.-b.iii. Wie oben muss innerhalb von 6 Wochen nach Aufnahme in die Studie eine aktive Erkrankung nicht erneut bestätigt werden oder unmittelbar vor Screening A vorliegen, damit der Patient für eine Leukapherese in Frage kommt. Bei Screening B muss jedoch ein nachweisbarer Hinweis auf eine verbleibende Malignität vorliegen, damit der Patient für eine 131-I-Apamistamab- und CAR-T-Zelltherapie in Frage kommt.

• Während frühere auf CD19 gerichtete Therapien, einschließlich der CAR-T-Zelltherapie, die Teilnahme nicht ausschließen, muss die CD19-Expression durch immunhistochemische Färbung oder Durchflusszytometrie vor der Aufnahme bestätigt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel
• Direktes Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, AST und ALT ≤ 3,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es wird angenommen, dass eine Leberfunktionsstörung mit einer zugrunde liegenden Malignität zusammenhängt
• Angemessene Lungenfunktion, beurteilt anhand einer Sauerstoffsättigung von ≥92 % in der Raumluft durch Pulsoximetrie.

• Angemessene Knochenmarkfunktion, die die folgenden unten definierten Kriterien erfüllt, ohne dass in den letzten 7 Tagen eine Blutprodukt- oder Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung erforderlich war, es sei denn, Zytopenien werden nach Ansicht des Prüfarztes auf eine zugrunde liegende Malignität zurückgeführt:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥0,5k/µL,
  2. Blutplättchen ≥30k/µL,
  3. Hämoglobin ≥7 g/dl.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer:

• ECOG-Leistungsstatus ≥3.
• Schwangere oder stillende Patienten. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während dieser Studie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und dies 1 Jahr lang nach Beendigung der gesamten Behandlung fortsetzen.
• Eingeschränkte Herzfunktion (LVEF
• Patienten mit aktiver Graft-versus-Host-Reaktion nach einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation, die eine systemische T-Zell-Suppressionstherapie erfordern, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine systemische T-Zell-Suppressionstherapie erfordern, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit folgenden Herzerkrankungen werden ausgeschlossen:

  1. Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  2. Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der Einschreibung
  3. Jede Vorgeschichte mit klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder unerklärlichen Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydratation zurückzuführen sind
  4. Jegliche schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Anamnese mit LVEF ≤ 20 %

• Aktuelle oder frühere positive Testergebnisse für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B (HBV) oder C (HCV) haben, mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Personen mit positiven HBV-Testergebnissen aufgrund einer vorherigen Impfung gegen Hepatitis B, nachgewiesen durch negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), negatives Anti-Hepatitis-B-Kernprotein (HBc) und positive Antikörper gegen das HBsAg (Anti-HBs) sind nicht ausgeschlossen.
  2. Patienten mit Antikörpern gegen HCV oder mit Hepatitis-B-Core-Antikörpern, mit nicht nachweisbarer Virämie durch PCR und mit angemessener Organfunktion, wie im Protokoll definiert, sind nicht ausgeschlossen.
• Patienten mit unkontrollierter systemischer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderer Infektion sind nicht geeignet.
• Patienten mit gleichzeitigen aktiven Malignomen im Sinne von Malignomen, die eine andere Therapie als abwartende Beobachtung oder Hormontherapie erfordern, mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen der Haut.
• Patienten mit klinisch signifikanten neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie, generalisierten Krampfanfällen oder schweren Hirnverletzungen in der Anamnese oder Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Jedes andere Problem, das den Patienten nach Ansicht des behandelnden Arztes für die Studie ungeeignet machen würde.
• Patienten mit zirkulierenden humanen Anti-Maus-Antikörpern gegen BC8, die beim ersten Screening festgestellt wurden (siehe Anhang III)

Patientenspezifische Einschlusskriterien für die Infusion von 131-I-Apamistamab Patienten sollten den Leistungsstatus und die Parameter der Organfunktion wie angegeben erfüllen, ohne dass bekannt ist, dass sich ein Ausschlusskriterium entwickelt hat, bevor sie mit der Infusion von 131-I-Apamistamab fortfahren. Siehe Abschnitt 9.2 zu Screening zur Behandlung.