Iomab-ACT: пилотное исследование 131-I апамистамаба с последующей CD19-таргетной CAR Т-клеточной терапией у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом или диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Пациенты с B-ALL или DLBCL (или их подтипами) с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием будут иметь право на участие. Рефрактерное заболевание определяется как неспособность достичь хотя бы частичного ответа или прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев после последней терапии. Пациенты, которые первоначально реагируют, но впоследствии демонстрируют прогрессирование заболевания, считаются больными рецидивом заболевания.

Критерии включения участников:

- Чтобы иметь право на лейкаферез, пациенты должны иметь CD19+ В-клеточное злокачественное новообразование с рецидивом или рефрактерным заболеванием, как определено ниже. Чтобы иметь право на кондиционирование 131-I апамистамабом и лечение Т-клетками 19-28z CAR, пациенты должны дополнительно иметь поддающиеся обнаружению признаки остаточной злокачественности во время оценки перед инфузией Т-клеток CAR (как определено ниже), независимо от терапии. вводят после лейкафереза.

а. Пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (de novo или ДВККЛ, трансформированной из индолентной лимфомы (фолликулярной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза [синдром Рихтера]) или В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности (ВГВЛ): («пациенты с ДВККЛ») i. Определяется как рецидив или рефрактерная ДВККЛ или В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (В-клеточная лимфома) после 2 или более предшествующих режимов химиоиммунотерапии (по крайней мере, с одним курсом, включающим антрациклиновую и CD20-направленную терапию) после диагностики возникновения ДВККЛ/ГГБЛ de novo или ДВККЛ. индолентной лимфомы, требующей дальнейшего лечения.

II. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение, поглощающее ФДГ (ПЭТ-зависимое) iii. Требуется биопсийное подтверждение рецидива рефрактерной ДВККЛ. iv. Для пациентов, получавших лечение по поводу подтвержденного рецидива или рефрактерного заболевания, в остальном соответствующих критериям a.i.-a.iii. как указано выше, в течение 6 недель после включения в исследование нет необходимости повторно подтверждать активное заболевание или проявлять его непосредственно перед скринингом А, чтобы пациент имел право на лейкаферез. Однако при скрининге В должны присутствовать выявляемые признаки остаточного злокачественного новообразования, чтобы пациент имел право на терапию 131-I апамистамабом и CAR Т-клетками.

б. Пациенты с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом или В-лимфобластной лимфомой (ОЛЛ) или хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) в состоянии лимфоидного бластного криза: («пациенты с В-ОЛЛ») i. Пациенты с филадельфийским хромосомно-негативным В-клеточным ОЛЛ должны быть рефрактерными по крайней мере к 1 линии полихимиотерапии или иметь рецидив после как минимум 1 предшествующей полихимиотерапии, включающей индукционную и консолидирующую терапию. ii. Пациенты с ОЛЛ с филадельфийской хромосомой или ХМЛ с лимфоидным бластным кризисом должны иметь персистирующее заболевание после терапии ингибитором тирозинкиназы второго или третьего поколения iii. Пациенты должны иметь поражение костного мозга ≥5% и/или по крайней мере одно измеримое экстрамедуллярное поражение, связанное с ФДГ (ПЭТ-зависимость). iv. Для пациентов, получавших лечение по поводу подтвержденного рецидива или рефрактерного заболевания, в остальном соответствующих критериям b.i.-b.iii. как указано выше, в течение 6 недель после включения в исследование нет необходимости повторно подтверждать активное заболевание или проявлять его непосредственно перед скринингом А, чтобы пациент имел право на лейкаферез. Однако при скрининге В должны присутствовать выявляемые признаки остаточного злокачественного новообразования, чтобы пациент имел право на терапию 131-I апамистамабом и CAR Т-клетками.

• Хотя предыдущая терапия, нацеленная на CD19, включая терапию Т-клетками CAR, не исключает участия, экспрессия CD19 должна быть подтверждена с помощью иммуногистохимического окрашивания или проточной цитометрии до включения в исследование.
• Возраст ≥ 18 лет
• Клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
• Прямой билирубин ≤2,0 мг/дл, АСТ и АЛТ ≤3,0x верхней границы нормы (ВГН), если только дисфункция печени не связана со злокачественным новообразованием
• Адекватная функция легких, оцениваемая по насыщению кислородом ≥92% на комнатном воздухе с помощью пульсоксиметрии.

• Адекватная функция костного мозга, отвечающая следующим критериям, как определено ниже, без необходимости поддержки препаратами крови или гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором в течение последних 7 дней, если, по мнению исследователя, цитопении не связаны с фоновым злокачественным новообразованием:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥0,5 тыс./мкл,
  2. Тромбоциты ≥30 тыс./мкл,
  3. Гемоглобин ≥7 г/дл.
• Состояние производительности ECOG 0-2.

Критерии исключения участников:

• Статус производительности ECOG ≥3.
• Беременные или кормящие пациенты. Пациентки детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время этого исследования и продолжать его в течение 1 года после окончания всего лечения.
• Нарушение сердечной функции (ФВ ЛЖ)
• Пациенты с активной реакцией «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток, которым требуется системная супрессивная Т-лимфоцитарная терапия, не подходят.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым требуется системная супрессивная Т-лимфоцитарная терапия, не подходят.

• Пациенты со следующими сердечными заболеваниями будут исключены:

  1. Застойная сердечная недостаточность стадии III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  2. Инфаркт миокарда ≤6 месяцев до включения в исследование
  3. Любая история клинически значимой желудочковой аритмии или необъяснимого обморока, не предположительно вазовагального характера или вызванного обезвоживанием.
  4. Любая история тяжелой неишемической кардиомиопатии с ФВ ЛЖ ≤20%

• Иметь текущие или предыдущие положительные результаты анализов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит В (ВГВ) или С (ВГС), за следующими исключениями:

  1. Субъекты с положительными результатами теста на ВГВ в связи с тем, что они ранее были вакцинированы против гепатита В, что подтверждается отрицательным результатом поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), отрицательным сердцевинным белком против гепатита В (HBc) и положительным антителом к ​​HBsAg (анти-HBs). не исключены.
  2. Субъекты с антителами к ВГС или ядерными антителами к гепатиту В, с неопределяемой виремией с помощью ПЦР и с адекватной функцией органов, как определено в протоколе, не исключаются.
• Пациенты с неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией не подходят.
• Пациенты с любыми сопутствующими активными злокачественными новообразованиями, требующими любой терапии, кроме выжидательного наблюдения или гормональной терапии, за исключением плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи.
• Пациенты с историей или наличием клинически значимых неврологических расстройств, таких как эпилепсия, генерализованное судорожное расстройство, тяжелые черепно-мозговые травмы, не подходят.
• Любая другая проблема, которая, по мнению лечащего врача, может сделать пациента непригодным для участия в исследовании.
• Пациенты с циркулирующими человеческими антимышиными антителами к BC8, отмеченными при первоначальном скрининге (см. Приложение III).

Субъект Критерии включения для инфузии 131-I апамистамаба Пациенты должны соответствовать состоянию здоровья и параметрам функции органов, как указано, без известного развития критерия исключения, до перехода к инфузии 131-I апамистамаба. См. раздел 9.2, касающийся скрининга для лечения.