Iomab-ACT: Badanie pilotażowe apamistamabu 131-I, po którym następuje terapia komórkami T CAR ukierunkowana na CD19 u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B lub rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B

Kwalifikują się pacjenci z B-ALL lub DLBCL (lub ich podtypami), u których doszło do nawrotu choroby lub choroby opornej na leczenie. Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako nieosiągnięcie przynajmniej częściowej odpowiedzi lub progresji choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej terapii. Uważa się, że pacjenci, u których początkowo wystąpiła odpowiedź, ale później wykazano progresję choroby, mieli nawrót choroby

Kryteria włączenia uczestników:

- Aby kwalifikować się do leukaferezy, pacjenci muszą mieć nowotwór złośliwy komórek B CD19+ z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie, zgodnie z definicją poniżej. Aby kwalifikować się do kondycjonowania apamistamabem 131-I i leczenia komórkami T 19-28z CAR, pacjenci muszą dodatkowo mieć wykrywalne dowody na resztkową złośliwość w czasie oceny przed infuzją komórek T CAR (zgodnie z definicją poniżej), niezależnie od terapii podawana po leukaferezie.

a. Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (de novo lub DLBCL przekształcony z chłoniaka indolentnego (chłoniak grudkowy, przewlekła białaczka limfatyczna [zespół Richtera]) lub chłoniakiem z komórek B wysokiego stopnia (HGBL): („pacjenci z DLBCL”) i. Zdefiniowany jako nawracający lub oporny DLBCL lub chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBL) po 2 lub więcej wcześniejszych schematach chemioimmunoterapii (z co najmniej jednym kursem obejmującym antracyklinę i terapię ukierunkowaną na CD20) po rozpoznaniu de novo DLBCL/HGBL lub DLBCL z chłoniaka indolentnego i wymaga dalszego leczenia.

II. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę FDG-avid (PET-avid) iii. Wymagane jest potwierdzenie biopsji nawrotu lub oporności na leczenie DLBCL iv. Dla pacjentów, którzy otrzymali leczenie z powodu potwierdzonej nawrotu lub opornej na leczenie choroby, spełniających poza tym kryteria a.i.-a.iii. jak wyżej, w ciągu 6 tygodni od włączenia do badania aktywna choroba nie musi być ponownie potwierdzona ani obecna bezpośrednio przed badaniem przesiewowym A, aby pacjent kwalifikował się do leukaferezy. Aby jednak pacjent mógł zostać zakwalifikowany do leczenia apamistamabem 131-I i komórkami T CAR, podczas badania przesiewowego B muszą być obecne wykrywalne dowody resztkowej złośliwości.

b. Pacjenci z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową lub chłoniakiem limfoblastycznym B (ALL) lub przewlekłą białaczką szpikową (CML) w przełomie blastycznym limfoidalnym: („pacjenci B-ALL”) i. Pacjenci z ALL z limfocytów B z ujemnym chromosomem Philadelphia musieli być oporni na co najmniej 1 linię wielolekowej chemioterapii lub nawrót choroby po co najmniej 1 wcześniejszym schemacie wielolekowej systemowej chemioterapii, który obejmował terapię indukcyjną i konsolidacyjną ii. Pacjenci z ALL lub CML z chromosomem Philadelphia w przełomie blastycznym limfoidalnym musieli wykazywać przetrwałą chorobę po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej lub trzeciej generacji iii. Pacjenci muszą mieć ≥5% zajęcia szpiku kostnego i/lub co najmniej jedną mierzalną zmianę pozaszpikową FDG-avid (PET-avid) iv. Dla pacjentów, którzy otrzymali leczenie z powodu potwierdzonej nawrotu lub opornej na leczenie choroby, spełniających poza tym kryteria b.i.-b.iii. jak wyżej, w ciągu 6 tygodni od włączenia do badania aktywna choroba nie musi być ponownie potwierdzona ani obecna bezpośrednio przed badaniem przesiewowym A, aby pacjent kwalifikował się do leukaferezy. Aby jednak pacjent mógł zostać zakwalifikowany do leczenia apamistamabem 131-I i komórkami T CAR, podczas badania przesiewowego B muszą być obecne wykrywalne dowody resztkowej złośliwości.

• Podczas gdy wcześniejsze terapie ukierunkowane na CD19, w tym terapia komórkami T CAR, nie wykluczają udziału, przed włączeniem należy potwierdzić ekspresję CD19 za pomocą barwienia immunohistochemicznego lub cytometrii przepływowej.
• Wiek ≥ 18 lat
• Klirens kreatyniny ≥50 ml/min, obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta
• Bilirubina bezpośrednia ≤2,0 mg/dl, AspAT i AlAT ≤3,0x górna granica normy (GGN), chyba że uważa się, że dysfunkcja wątroby jest związana z chorobą nowotworową
• Odpowiednia czynność płuc oceniana na podstawie saturacji ≥92% tlenem w powietrzu pokojowym za pomocą pulsoksymetrii.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego spełniająca następujące kryteria zdefiniowane poniżej, bez konieczności podawania preparatu krwi lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 7 dni, chyba że w opinii badacza cytopenie są przypisane do choroby nowotworowej:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥0,5 tys./µl,
  2. płytki krwi ≥30k/µL,
  3. Hemoglobina ≥7g/dl.
• Stan wydajności ECOG 0-2.

Kryteria wykluczenia uczestnika:

• Stan sprawności ECOG ≥3.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Pacjenci w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas tego badania i kontynuować ją przez 1 rok po zakończeniu całego leczenia.
• upośledzona czynność serca (LVEF
• Pacjenci z aktywną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi po allogenicznym przeszczepie komórek krwiotwórczych, wymagający ogólnoustrojowej terapii hamującej limfocyty T, nie kwalifikują się
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą ogólnoustrojowej terapii hamującej limfocyty T nie kwalifikują się

• Pacjenci z następującymi chorobami serca zostaną wykluczeni:

  1. Zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia według New York Heart Association (NYHA).
  2. Zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania
  3. Każda historia istotnych klinicznie komorowych zaburzeń rytmu lub niewyjaśnionych omdleń, które nie są uważane za wazowagalne lub spowodowane odwodnieniem
  4. Jakakolwiek historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna z LVEF ≤20%

• Posiadają aktualne lub wcześniejsze pozytywne wyniki testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV), z następującymi wyjątkami:

  1. Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HBV w wyniku wcześniejszego szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, na co wskazuje ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), ujemny białko rdzeniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) i dodatnie przeciwciała przeciwko HBsAg (anty-HBs) nie są wykluczone.
  2. Osoby, które mają przeciwciała przeciwko HCV lub przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu rdzeniowemu typu B, z niewykrywalną wiremią metodą PCR oraz z odpowiednią czynnością narządu, jak zdefiniowano w protokole, nie są wykluczone.
• Pacjenci z niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną nie kwalifikują się.
• Pacjenci ze współistniejącymi czynnymi nowotworami złośliwymi, zdefiniowanymi jako nowotwory wymagające leczenia innego niż obserwacja wyczekująca lub terapia hormonalna, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego i podstawnokomórkowego skóry.
• Pacjenci z historią lub obecnością klinicznie istotnych zaburzeń neurologicznych, takich jak padaczka, uogólnione zaburzenie napadowe, ciężkie urazy mózgu, nie kwalifikują się.
• Wszelkie inne kwestie, które w opinii lekarza prowadzącego mogłyby sprawić, że pacjent nie kwalifikuje się do badania.
• Pacjenci z krążącymi ludzkimi przeciwciałami antymysimi przeciwko BC8 odnotowanymi podczas wstępnego badania przesiewowego (patrz Załącznik III)

Kryteria włączenia pacjenta do infuzji apamistamabu 131-I Pacjenci powinni spełniać określone parametry sprawności i czynności narządów, bez znanego wystąpienia kryterium wykluczenia, przed przystąpieniem do infuzji apamistamabu 131-I. Patrz rozdział 9.2 dotyczący badań przesiewowych pod kątem leczenia.