ZW25 chez les femmes atteintes de cancers de l'endomètre

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être inscrits ou accepter de consentir à l'étude de profilage génomique compagnon MSKCC IRB # 12-245 Partie A. Les résultats ne sont pas requis avant de commencer le traitement selon le protocole, à moins que les patients n'aient pas d'autres résultats de test par IHC ou FISH confirmant la surexpression de HER2.
• Les patientes doivent avoir un cancer de l'endomètre récurrent ou persistant surexprimant HER2 ou un carcinosarcome de l'endomètre. La surexpression de HER2 est définie comme 3+ par IHC ou 2+ avec amplification génique par FISH (ratio HER2/CEP17 ≥ 2) ou HER2 amplifié (fold change ≥ 2) sur MSK IMPACT.
• Une documentation histologique du diagnostic de carcinome de l'endomètre ou de carcinosarcome est requise.
• Âge ≥ 18 ans
• Les patients doivent avoir eu au moins un mais pas plus de deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre (y compris la chimiothérapie néo-adjuvante et/ou adjuvante). Le traitement initial peut comprendre une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie et/ou une thérapie de consolidation/d'entretien. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique. Une hormonothérapie antérieure ne comptera pas comme un régime antérieur. Un traitement préalable par le trastuzumab est autorisé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• FEVG ≥ 50 % lors du dépistage initial ECHO.
• Résolution des effets indésirables d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente à un grade ≤ 1 avant le premier traitement à l'étude (à l'exception de l'alopécie ou des valeurs de laboratoire cliniquement non significatives).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable. La maladie mesurable est définie par RECIST (version 1.1). Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion non ganglionnaire doit mesurer 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie, IRM ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou 20 mm lorsqu'il est mesuré par radiographie pulmonaire. Les ganglions lymphatiques doivent mesurer ≥ 15 mm dans le petit axe lorsqu'ils sont mesurés par TDM ou IRM.
• Pas d'infection active nécessitant une antibiothérapie (à l'exception des infections urinaires non compliquées).
• Tous les patients doivent consentir aux biopsies au trocart obligatoires avant et après le traitement.

• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique, cardiaque et rénale adéquate dans les 14 jours précédant le premier traitement :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3)
  2. Plaquettes ≥ 100 X 109/L (>100 000 par mm^3)
  3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
  4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). (Sauf pour le syndrome de Gilbert, pour lequel la bilirubine est ≤ 3 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), sans maladie hépatique concomitante cliniquement significative) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) sauf métastases hépatiques sont présents, auquel cas il doit être ≤ 5x LSN.
  5. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
• Pour les patientes en âge de procréer, accord pour utiliser deux formes efficaces de contraception (par exemple, la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, les pilules contraceptives ou les implants hormonaux contraceptifs) et pour continuer son utilisation pendant la durée de l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose de ZW25.

• Accepter de pratiquer l'abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet.

  1. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer sauf si l'une des conditions suivantes s'applique : Elle est considérée comme définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale, la ligature des trompes et l'ovariectomie bilatérale.
  2. Elle est ménopausée, c'est-à-dire qu'elle n'a pas eu de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) constamment dans la plage post-ménopausique (30 mUI/mL ou plus) peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive ; cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante pour confirmer un état postménopausique.
  3. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif moins de 3 jours avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.

Les patients ou leur représentant légalement autorisé (LAR) doivent être disposés et capables de signer le formulaire de consentement éclairé et de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer (WCBP) non protégées par des méthodes contraceptives hautement efficaces.
• > Neuropathie périphérique de grade 1.
• Antécédents d'AVC hémorragique ou ischémique au cours des six mois précédents.
• Antécédents d'insuffisance cardiaque NYHA Classe II-IV, pas d'arythmie grave.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois suivant le début de l'étude.
• Les patients avec une dose cumulée à vie d'anthracycline > 300 mg/m2 ou qui ont reçu un traitement par anthracycline dans les 90 jours suivant la première dose prévue de ZW25 ne sont pas éligibles au traitement.
• Hypersensibilité antérieure aux anticorps monoclonaux.
• Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C. Les patients atteints d'hépatite B déjà résolue sont éligibles. La présence de résultats de test positifs pour l'hépatite B qui ont résolu l'infection (définie par un résultat positif pour les anticorps de surface HB (anti-HBs) et un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ADN du VHB sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test de dépistage de l'ARN du VHC est négatif.
• Infection à VIH connue.
• Maladie systémique actuelle grave et non contrôlée (par exemple, maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative).
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique) carcinomatose leptoméningée.

Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Présence d'une maladie mesurable en dehors du SNC
2. Aucune preuve radiographique d'aggravation à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
3. Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
4. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC (les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés)

5. Absence de maladie leptoméningée

   • Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
   • Allergie ou hypersensibilité connue aux composants de la formulation ZW25.
   • Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre la patient à haut risque de complications thérapeutiques.
   • Actif ou antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (MICI)
   • Infections graves dans les 4 semaines précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
   • Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude. Les patients recevant un traitement antibiotique pour une infection des voies urinaires sont également éligibles.
   • Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou besoin anticipé d'un tel vaccin pendant l'étude. Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, Flumist®) dans les 4 semaines précédant le traitement.)
   • Participation à une autre étude clinique avec réception d'un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
   • Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

un. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive. b. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie. c. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie (par exemple, cancer du col de l'utérus in situ). ré. Cancer du sein de stade 1 traité de manière adéquate.

• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) <21 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Réception de la dernière dose d'hormonothérapie dans les < 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute radiothérapie antérieure doit être interrompue au moins quatre semaines avant l'enregistrement.
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms sur les électrocardiogrammes de dépistage (ECG) à l'aide de QTC Federica.
• Antécédents d'occlusion de l'intestin grêle ou du gros intestin dans les 3 mois suivant l'enregistrement, y compris les sujets porteurs de cathéters de drainage gastrique palliatifs. Les sujets avec une iléostomie ou une colostomie de dérivation palliative sont autorisés s'ils ne présentent aucun symptôme depuis plus de 3 mois.
• Sujets présentant une ascite réfractaire, définie comme une ascite nécessitant un cathéter de drainage ou une paracentèse thérapeutique plus souvent que toutes les 4 semaines.
• Perforation intestinale en cours ou présence d'une fistule ou d'un abcès intestinal dans les 3 mois suivant l'enregistrement.