ZW25 en mujeres con cáncer de endometrio

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben estar inscritos o aceptar dar su consentimiento para el estudio complementario de perfil genómico MSKCC IRB n.º 12-245 Parte A. No se requieren resultados antes de iniciar el tratamiento según el protocolo, a menos que los pacientes no tengan otros resultados de pruebas por IHC o FISH que confirmen la sobreexpresión de HER2.
• Los pacientes deben tener cáncer de endometrio recurrente o persistente con sobreexpresión de HER2 o carcinosarcoma de endometrio. La sobreexpresión de HER2 se define como 3+ por IHC o 2+ con amplificación génica por FISH (proporción HER2/CEP17 ≥ 2) o HER2 amplificado (cambio de veces ≥ 2) en MSK IMPACT.
• Se requiere documentación histológica del diagnóstico de carcinoma endometrial o carcinosarcoma.
• Edad ≥ 18 años
• Las pacientes deben haber recibido al menos uno pero no más de dos regímenes quimioterapéuticos previos para el tratamiento del carcinoma endometrial (incluida la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante). El tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE CONTARÁ como un régimen de quimioterapia sistémica. La terapia hormonal previa no contará como un régimen previo. Se permite el tratamiento previo con trastuzumab.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• FEVI ≥ 50 % en la ecografía de detección inicial.
• Resolución de los efectos adversos de cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes a Grado ≤ 1 antes del primer tratamiento del estudio (con la excepción de alopecia o valores de laboratorio clínicamente insignificantes).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible está definida por RECIST (versión 1.1). La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión no ganglionar debe ser de 10 mm cuando se mida por CT, MRI o medición de calibre por examen clínico; o 20 mm cuando se mide por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM.
• Sin infección activa que requiera antibióticos (a excepción de la infección del tracto urinario no complicada).
• Todos los pacientes deben dar su consentimiento para las biopsias obligatorias con aguja gruesa antes y después del tratamiento.

• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática, cardíaca y renal adecuada dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  2. Plaquetas ≥ 100 X 109/L (>100 000 por mm^3)
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). (A menos que el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina ≤ 3 x límite superior institucional de la normalidad (LSN), sin enfermedad hepática clínicamente significativa concurrente) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x límite superior institucional de la normalidad (LSN), a menos que haya metástasis hepáticas están presentes, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN.
  5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
• Para pacientes en edad fértil, acuerdo para usar dos formas efectivas de anticoncepción (por ejemplo, esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas o implantes de hormonas anticonceptivas) y continuar su uso durante la duración del estudio y durante 12 semanas después la última dosis de ZW25.

• Aceptar la práctica de la abstinencia total cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

  1. Se considera que una mujer está en edad fértil a menos que se aplique 1 de lo siguiente: Se considera que es estéril de forma permanente. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral, ligadura de trompas y ovariectomía bilateral.
  2. Ella es posmenopáusica, definida como sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentemente en el rango posmenopáusico (30 mIU/mL o más) para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal; sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para confirmar un estado posmenopáusico.
  3. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero menos de 3 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Los pacientes o su representante legalmente autorizado (LAR) deben estar dispuestos y ser capaces de firmar el formulario de consentimiento informado y cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres en edad fértil (WCBP) no protegidas por métodos anticonceptivos altamente efectivos.
• > Neuropatía periférica de grado 1.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico en los seis meses anteriores.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca clase II-IV de la NYHA, sin arritmia grave.
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio.
• Los pacientes con una dosis acumulada de por vida de antraciclina >300 mg/m2 o que hayan recibido tratamiento con antraciclina dentro de los 90 días de la primera dosis esperada de ZW25 no son elegibles para el tratamiento.
• Hipersensibilidad previa a anticuerpos monoclonales.
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con infección por hepatitis B previamente resuelta son elegibles. La presencia de resultados positivos de la prueba para la infección por hepatitis B que hayan resuelto la infección (definida como positivo para el anticuerpo de superficie HB (anti-HBs) y el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativo para el ADN del VHB) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de ARN del VHC es negativa.
• Infección por VIH conocida.
• Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa).
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático) Carcinomatosis leptomeníngea.

Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

1. Presencia de enfermedad medible fuera del SNC
2. Sin evidencia radiográfica de empeoramiento al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
3. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
4. No hay necesidad continua de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC (se permiten anticonvulsivos en una dosis estable)

5. Ausencia de enfermedad leptomeníngea

   • Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
   • Alergia conocida o hipersensibilidad a los componentes de la formulación ZW25.
   • Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, genere una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que la Paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
   • Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
   • Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
   • Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de infecciones del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio. Los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos para la infección del tracto urinario también son elegibles.
   • Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o la necesidad anticipada de dicha vacuna durante el estudio. Los pacientes deben aceptar no recibir la vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., Flumist®) dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento).
   • Participación en otro estudio clínico con recepción de un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
   • Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

una. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. b. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad. C. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ). d. Cáncer de mama en estadio 1 tratado adecuadamente.

• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) < 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Recepción de la última dosis de terapia hormonal dentro de < 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier radioterapia anterior debe suspenderse al menos cuatro semanas antes del registro.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms en electrocardiogramas (ECG) de detección utilizando QTC Federica.
• Antecedentes de obstrucción del intestino delgado o grueso dentro de los 3 meses posteriores al registro, incluidos sujetos con catéteres de drenaje gástrico paliativos. Se permiten sujetos con ileostomía o colostomía de derivación paliativa si han estado libres de síntomas durante más de 3 meses.
• Sujetos con ascitis refractaria, definida como ascitis que necesita catéter de drenaje o paracentesis terapéutica con más frecuencia que cada 4 semanas.
• Perforación intestinal en curso o presencia de fístula o absceso intestinal dentro de los 3 meses posteriores al registro.