ZW25 nelle donne con tumori dell'endometrio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere arruolati o accettare di acconsentire allo studio di profilazione genomica complementare MSKCC IRB# 12-245 Parte A. I risultati non sono richiesti prima di iniziare il trattamento secondo il protocollo, a meno che i pazienti non abbiano altri risultati di test IHC o FISH che confermino la sovraespressione di HER2.
• I pazienti devono avere un carcinoma dell'endometrio con sovraespressione di HER2 ricorrente o persistente o un carcinosarcoma dell'endometrio. La sovraespressione di HER2 è definita come 3+ da IHC o 2+ con amplificazione genica da FISH (rapporto HER2/CEP17 ≥ 2) o HER2 amplificata (variazione di piega ≥ 2) su MSK IMPACT.
• È richiesta la documentazione istologica della diagnosi di carcinoma endometriale o carcinosarcoma.
• Età ≥ 18 anni
• Le pazienti devono aver ricevuto almeno uno ma non più di due regimi chemioterapici precedenti per la gestione del carcinoma dell'endometrio (compresa la chemioterapia neo-adiuvante e/o adiuvante). Il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento. La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico. La precedente terapia ormonale non conterà come regime precedente. È consentito un precedente trattamento con trastuzumab.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• LVEF ≥ 50% allo screening basale ECHO.
• Risoluzione degli effetti avversi della recente chirurgia, radioterapia o chemioterapia al Grado ≤ 1 prima del primo trattamento in studio (ad eccezione dell'alopecia o dei valori di laboratorio clinicamente non significativi).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita da RECIST (versione 1.1). La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ciascuna lesione non linfonodale deve essere di 10 mm se misurata mediante TC, RM o calibro mediante esame clinico; o 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere ≥ 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.
• Nessuna infezione attiva che richieda antibiotici (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata).
• Tutti i pazienti devono acconsentire alle biopsie con ago del nucleo pre-trattamento e post-trattamento obbligatorie.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica, cardiaca e renale entro 14 giorni prima del primo trattamento:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  2. Piastrine ≥ 100 X 109/L (>100.000 per mm^3)
  3. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). (a meno che non si tratti di sindrome di Gilbert, per la quale bilirubina ≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN), senza concomitante malattia epatica clinicamente significativa) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non si tratti di metastasi epatiche sono presenti, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN.
  5. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Per i pazienti in età fertile, accordo per l'uso di due forme efficaci di contraccezione (ad es. Sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o impianti di ormoni contraccettivi) e per continuare il suo uso per la durata dello studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose di ZW25.

• Accettare di praticare l'astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

  1. Una donna è considerata in età fertile a meno che non si applichi 1 delle seguenti condizioni: È considerata permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale, la legatura delle tube e l'ooforectomia bilaterale.
  2. È in postmenopausa, definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) costantemente nel range postmenopausale (30 mIU/mL o superiore) può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva; tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente per confermare uno stato postmenopausale.
  3. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero meno di 3 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio.

I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato (LAR) devono essere disposti e in grado di firmare il modulo di consenso informato e di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile (WCBP) non protette da metodi contraccettivi altamente efficaci.
• > Neuropatia periferica di grado 1.
• Storia di ictus emorragico o ischemico nei sei mesi precedenti.
• Storia di insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV, nessuna aritmia grave.
• Storia di IM o angina instabile entro 6 mesi dall'inizio dello studio.
• I pazienti con una dose cumulativa a vita di antracicline >300 mg/m2 o che hanno ricevuto un trattamento con antracicline entro 90 giorni dalla prima dose prevista di ZW25 non sono idonei al trattamento.
• Precedente ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
• Infezione attiva da epatite B o epatite C. Sono ammissibili i pazienti con infezione da epatite B precedentemente risolta. Sono ammissibili la presenza di risultati positivi del test per l'infezione da epatite B che hanno risolto l'infezione (definita da positivo per l'anticorpo di superficie dell'HB (anti-HBs) e il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativo per il DNA dell'HBV. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test per l'RNA dell'HCV è negativo.
• Infezione da HIV nota.
• Malattia sistemica grave e non controllata in corso (ad esempio, malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa).
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico) carcinomatosi leptomeningea.

I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

1. Presenza di malattia misurabile al di fuori del SNC
2. Nessuna evidenza radiografica di peggioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
3. Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
4. Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale (sono consentiti anticonvulsivanti a una dose stabile)

5. Assenza di malattia leptomeningea

   • Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
   • Allergia o ipersensibilità nota ai componenti della formulazione ZW25.
   • Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche.
   • Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (IBD)
   • Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
   • Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono eleggibili per lo studio. Sono ammissibili anche i pazienti che ricevono un trattamento antibiotico per l'infezione del tratto urinario.
   • Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità anticipata di tale vaccino durante lo studio. I pazienti devono accettare di non ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. Flumist®) entro 4 settimane prima del trattamento.)
   • Partecipazione a un altro studio clinico con ricezione di un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
   • Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

un. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. b. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia. c. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. Cancro cervicale in situ). d. Carcinoma mammario in stadio 1 adeguatamente trattato.

• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) < 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Ricezione dell'ultima dose di terapia ormonale entro <7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi precedente radioterapia deve essere interrotta almeno quattro settimane prima della registrazione.
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms su elettrocardiogrammi di screening (ECG) utilizzando QTC Federica.
• Storia di ostruzione dell'intestino tenue o crasso entro 3 mesi dalla registrazione, compresi i soggetti con cateteri di drenaggio gastrico palliativo. I soggetti con ileostomia o colostomia di deviazione palliativa sono ammessi se sono stati asintomatici per più di 3 mesi.
• Soggetti con ascite refrattaria, definita come ascite che necessita di catetere di drenaggio o paracentesi terapeutica più spesso di ogni 4 settimane.
• Perforazione intestinale in corso o presenza di fistola intestinale o ascesso entro 3 mesi dalla registrazione.