ZW25 em mulheres com câncer de endométrio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ser inscritos ou concordar em consentir com o estudo de perfil genômico MSKCC IRB# 12-245 Parte A. Os resultados não são necessários antes de iniciar o tratamento no protocolo, a menos que os pacientes não tenham outros resultados de teste por IHC ou FISH confirmando a superexpressão de HER2.
• Os pacientes devem ter câncer de endométrio recorrente ou persistente com superexpressão de HER2 ou carcinossarcoma de endométrio. A superexpressão de HER2 é definida como 3+ por IHC ou 2+ com amplificação de gene por FISH (relação HER2/CEP17 ≥ 2) ou HER2 amplificado (alteração de dobra ≥ 2) em MSK IMPACT.
• A documentação histológica do diagnóstico de carcinoma endometrial ou carcinossarcoma é necessária.
• Idade ≥ 18 anos
• As pacientes devem ter feito pelo menos um, mas não mais do que dois regimes quimioterápicos anteriores para tratamento de carcinoma endometrial (incluindo quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante). O tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica. A terapia hormonal prévia não conta como um regime prévio. O tratamento prévio com trastuzumabe é permitido.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• FEVE ≥ 50% no ECO de triagem basal.
• Resolução de efeitos adversos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia para Grau ≤ 1 antes do primeiro tratamento do estudo (com exceção de alopecia ou valores laboratoriais clinicamente insignificantes).
• Os pacientes devem ter doença mensurável. Doença mensurável é definida por RECIST (versão 1.1). Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão não nodal deve ter 10 mm quando medida por TC, RM ou medida com paquímetro por exame clínico; ou 20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os gânglios linfáticos devem ter ≥ 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM.
• Nenhuma infecção ativa requerendo antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário).
• Todos os pacientes devem consentir com biópsias com agulha grossa pré-tratamento e pós-tratamento obrigatórias.

• Os doentes devem apresentar funções hematológicas, hepáticas, cardíacas e renais adequadas nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  2. Plaquetas ≥ 100 X 109/L (>100.000 por mm^3)
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). (A menos que a síndrome de Gilbert, para a qual bilirrubina ≤ 3 x limite superior normal institucional (LSN), sem doença hepática clinicamente significativa concomitante) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superior normal institucional (LSN), a menos que metástases hepáticas estão presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN.
  5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) institucional.
• Para pacientes com potencial para engravidar, concordância em usar duas formas eficazes de contracepção (por exemplo, esterilização cirúrgica, um método de barreira confiável, pílulas anticoncepcionais ou implantes hormonais contraceptivos) e continuar seu uso durante o estudo e por 12 semanas após a última dose de ZW25.

• Concordar em praticar a abstinência total quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

  1. Uma mulher é considerada em idade fértil a menos que 1 dos seguintes se aplique: Ela é considerada permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral, laqueadura tubária e ooforectomia bilateral.
  2. Ela está na pós-menopausa, definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentemente na faixa pós-menopausa (30 mIU/mL ou superior) pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal; no entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para confirmar um estado pós-menopausa.
  3. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico menos de 3 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo.

Os pacientes ou seu representante legalmente autorizado (LAR) devem estar dispostos e ser capazes de assinar o formulário de consentimento informado e aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres com potencial para engravidar (WCBP) não protegidas por métodos contraceptivos altamente eficazes.
• > Neuropatia periférica de grau 1.
• História de acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico nos últimos seis meses.
• História de insuficiência cardíaca Classe II-IV da NYHA, sem arritmia grave.
• História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após o início do estudo.
• Pacientes com uma dose cumulativa vitalícia de antraciclina >300 mg/m2 ou que receberam tratamento com antraciclina dentro de 90 dias da primeira dose esperada de ZW25 não são elegíveis para tratamento.
• Hipersensibilidade prévia a anticorpos monoclonais.
• Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C. Pacientes com infecção por hepatite B previamente resolvida são elegíveis. Presença de resultados de teste positivos para infecção por hepatite B que resolveram a infecção (definida por positivo para anticorpo de superfície HB (anti-HBs) e ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) é negativo para HBV DNA são elegíveis. Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se o teste de RNA de HCV for negativo.
• Infecção por HIV conhecida.
• Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa).
• Procedimento cirúrgico de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) conhecidas não tratadas ou ativas (progredindo ou exigindo anticonvulsivantes ou corticosteroides para controle sintomático) carcinomatose leptomeníngea.

Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

1. Presença de doença mensurável fora do SNC
2. Nenhuma evidência radiográfica de piora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
3. Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
4. Nenhuma necessidade contínua de dexametasona como terapia para doença do SNC (anticonvulsivantes em dose estável são permitidos)

5. Ausência de doença leptomeníngea

   • Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
   • Alergia ou hipersensibilidade conhecida aos componentes da formulação ZW25.
   • Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar a paciente com alto risco de complicações do tratamento.
   • Ativa ou história de doença inflamatória intestinal (DII)
   • Infecções graves dentro de 4 semanas antes do início do tratamento medicamentoso do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
   • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo. Os pacientes que recebem tratamento antibiótico para infecção do trato urinário também são elegíveis.
   • Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou necessidade antecipada de tal vacina durante o estudo. Os pacientes devem concordar em não receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, Flumist®) dentro de 4 semanas antes do tratamento.)
   • Participação em outro estudo clínico com recebimento de um produto experimental nas últimas 4 semanas.
   • História de outra malignidade primária, exceto por:

uma. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. b. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença. c. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer cervical in situ). d. Câncer de mama estágio 1 adequadamente tratado.

• Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) < 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Recebimento da última dose de terapia hormonal dentro de < 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Qualquer terapia de radiação anterior deve ser descontinuada pelo menos quatro semanas antes do registro.
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms em eletrocardiogramas (ECG) de triagem usando QTC Federica.
• História de obstrução do intestino delgado ou grosso dentro de 3 meses após o registro, incluindo indivíduos com cateteres de drenagem gástrica paliativos. Indivíduos com ileostomia ou colostomia com desvio paliativo são permitidos se estiverem assintomáticos por mais de 3 meses.
• Indivíduos com ascite refratária, definida como ascite que necessitam de cateter de drenagem ou paracentese terapêutica com mais frequência do que a cada 4 semanas.
• Perfuração intestinal contínua ou presença de fístula intestinal ou abscesso dentro de 3 meses após o registro.