ZW25 bei Frauen mit Endometriumkarzinomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen in die begleitende genomische Profilierungsstudie MSKCC IRB# 12-245 Teil A aufgenommen werden oder deren Einwilligung zustimmen. Ergebnisse sind vor Beginn der protokollgemäßen Behandlung nicht erforderlich, es sei denn, die Patienten haben keine anderen Testergebnisse durch IHC oder FISH, die eine HER2-Überexpression bestätigen.
• Die Patienten müssen rezidivierendes oder persistierendes HER2-überexprimierendes Endometriumkarzinom oder Endometriumkarzinomsarkom haben. HER2-Überexpression ist definiert als 3+ durch IHC oder 2+ mit Genamplifikation durch FISH (HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2) oder HER2-amplifiziert (facher Wechsel ≥ 2) bei MSK IMPACT.
• Eine histologische Dokumentation der Diagnose eines Endometriumkarzinoms oder Karzinosarkoms ist erforderlich.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Die Patientinnen müssen mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige chemotherapeutische Behandlungen zur Behandlung des Endometriumkarzinoms (einschließlich neoadjuvanter und/oder adjuvanter Chemotherapie) erhalten haben. Die Erstbehandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt. Eine vorangegangene Hormontherapie zählt nicht als vorangegangenes Regime. Eine vorherige Behandlung mit Trastuzumab ist erlaubt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• LVEF ≥ 50 % beim Ausgangsscreening ECHO.
• Abklingen der Nebenwirkungen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie auf Grad ≤ 1 vor der ersten Studienbehandlung (mit Ausnahme von Alopezie oder klinisch unbedeutenden Laborwerten).
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben. Messbare Krankheit wird durch RECIST (Version 1.1) definiert. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede nicht nodale Läsion muss 10 mm groß sein, wenn sie durch CT-, MRT- oder Caliper-Messung bei der klinischen Untersuchung gemessen wird; oder 20 mm gemessen durch Thoraxröntgen. Lymphknoten müssen ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.
• Keine aktive Infektion, die Antibiotika erfordert (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen).
• Alle Patienten müssen obligatorischen Kernnadelbiopsien vor und nach der Behandlung zustimmen.

• Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung eine ausreichende hämatologische, Leber-, Herz- und Nierenfunktion haben:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3)
  2. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm^3)
  3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). (Außer Gilbert-Syndrom, bei dem Bilirubin ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), ohne gleichzeitige klinisch signifikante Lebererkrankung) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor vorhanden sind, dann muss er ≤ 5x ULN sein.
  5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Zustimmung für Patienten im gebärfähigen Alter, zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (z. B. chirurgische Sterilisation, eine zuverlässige Barrieremethode, Antibabypillen oder empfängnisverhütende Hormonimplantate) und deren Anwendung für die Dauer der Studie und für 12 Wochen danach fortzusetzen die letzte Dosis ZW25.

• Stimmen Sie zu, völlige Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt.

  1. Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, einer der folgenden Punkte trifft zu: Sie gilt als dauerhaft unfruchtbar. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, Tubenligatur und bilaterale Oophorektomie.
  2. Sie ist postmenopausal, definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) konstant im postmenopausalen Bereich (30 mIU/ml oder höher) kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden; in Ermangelung einer 12-monatigen Amenorrhö reicht jedoch eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um einen postmenopausalen Zustand zu bestätigen.
  3. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen weniger als 3 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

Die Patienten oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) müssen bereit und in der Lage sein, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen und sich an den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen zu halten.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), die nicht durch hochwirksame Verhütungsmethoden geschützt sind.
• > Periphere Neuropathie Grad 1.
• Vorgeschichte eines hämorrhagischen oder ischämischen Schlaganfalls innerhalb der letzten sechs Monate.
• Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV in der Anamnese, keine ernsthafte Arrhythmie.
• Geschichte von MI oder instabiler Angina innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn.
• Patienten mit einer lebenslangen kumulativen Anthrazyklin-Dosis von > 300 mg/m2 oder Patienten, die innerhalb von 90 Tagen nach der erwarteten ersten Dosis von ZW25 eine Anthrazyklin-Behandlung erhalten haben, kommen nicht für eine Behandlung in Frage.
• Frühere Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper.
• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit zuvor abgeklungener Hepatitis-B-Infektion sind förderfähig. Das Vorhandensein positiver Testergebnisse für eine Hepatitis-B-Infektion, bei denen die Infektion abgeklungen ist (definiert durch positiv für HB-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assay ist negativ für HBV-DNA, sind förderfähig. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn der Test auf HCV-RNA negativ ist.
• Bekannte HIV-Infektion.
• Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung).
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (die fortschreiten oder Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle erfordern) Leptomeningeale Karzinomatose.

Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung außerhalb des ZNS
2. Kein röntgenologischer Nachweis einer Verschlechterung nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
3. Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
4. Keine dauerhafte Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen (Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt)

5. Fehlen einer leptomeningealen Erkrankung

   • Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
   • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der ZW25-Formulierung.
   • Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder beeinträchtigen können Patienten mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.
   • Aktive oder Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD)
   • Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
   • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet. Patienten, die wegen einer Harnwegsinfektion mit Antibiotika behandelt werden, sind ebenfalls geeignet.
   • Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtlicher Bedarf eines solchen Impfstoffs während der Studie. Die Patienten müssen zustimmen, innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. Flumist®) zu erhalten.)
   • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Erhalt eines Prüfpräparats in den letzten 4 Wochen.
   • Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

a. Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. b. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung. c. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ). d. Angemessen behandelter Brustkrebs im Stadium 1.

• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) < 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Erhalt der letzten Dosis der Hormontherapie innerhalb von < 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Eine vorangegangene Strahlentherapie muss mindestens vier Wochen vor der Registrierung abgebrochen werden.
• QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms bei Screening-Elektrokardiogrammen (EKG) mit QTC Federica.
• Vorgeschichte von Dünn- oder Dickdarmverschluss innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung, einschließlich Patienten mit palliativen Magendrainagekathetern. Patienten mit palliativer umleitender Ileostomie oder Kolostomie sind zugelassen, wenn sie seit mehr als 3 Monaten symptomfrei sind.
• Patienten mit refraktärem Aszites, definiert als Aszites, der häufiger als alle 4 Wochen einen Drainagekatheter oder eine therapeutische Parazentese benötigt.
• Anhaltende Darmperforation oder Vorhandensein einer Darmfistel oder eines Abszesses innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung.