ZW25 у женщин с раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациенты должны быть зарегистрированы или дать согласие на участие в сопутствующем исследовании геномного профилирования MSKCC IRB# 12-245, часть A. Результаты не требуются до начала лечения по протоколу, за исключением случаев, когда у пациентов нет результатов других тестов IHC или FISH, подтверждающих гиперэкспрессию HER2.
• Пациенты должны иметь рецидивирующий или персистирующий рак эндометрия со сверхэкспрессией HER2 или карциносаркому эндометрия. Сверхэкспрессия HER2 определяется как 3+ при IHC или 2+ при амплификации генов при помощи FISH (соотношение HER2/CEP17 ≥ 2) или амплификация HER2 (кратное изменение ≥ 2) на MSK IMPACT.
• Требуется гистологическая документация диагноза карциномы эндометрия или карциносаркомы.
• Возраст ≥ 18 лет
• Пациенты должны иметь по крайней мере один, но не более двух предшествующих режимов химиотерапии для лечения карциномы эндометрия (включая неоадъювантную и/или адъювантную химиотерапию). Первоначальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии. Предшествующая гормональная терапия не будет считаться предшествующим режимом. Допускается предварительное лечение трастузумабом.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным исходного скрининга ЭХО.
• Разрешение побочных эффектов недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии до степени ≤ 1 до первого исследуемого лечения (за исключением алопеции или клинически незначимых лабораторных показателей).
• У пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST (версия 1.1). Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации). Каждое неузловое поражение должно быть 10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании; или 20 мм при измерении с помощью рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть ≥ 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.
• Отсутствие активной инфекции, требующей антибиотикотерапии (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей).
• Все пациенты должны дать согласие на обязательную пункционную биопсию до и после лечения.

• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую функцию, функцию печени, сердца и почек в течение 14 дней до первого лечения:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
  2. Тромбоциты ≥ 100 X 109/л (>100 000 на мм^3)
  3. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  4. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). (За исключением синдрома Жильбера, при котором уровень билирубина ≤ 3-кратного превышения установленной нормы (ВГН) без сопутствующего клинически значимого заболевания печени) АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3-кратного превышения установленной нормы (ВГН), если нет метастазов в печень присутствуют, и в этом случае она должна быть ≤ 5x ULN.
  5. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Для пациенток детородного возраста согласие на использование двух эффективных форм контрацепции (например, хирургическая стерилизация, надежный барьерный метод, противозачаточные таблетки или имплантаты противозачаточных гормонов) и продолжение их использования на время исследования и в течение 12 недель после него. последняя доза ZW25.

• Согласитесь практиковать полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.

  1. Женщина считается способной к деторождению, если не применяется одно из следующих условий: Она считается постоянно бесплодной. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию, перевязку маточных труб и двустороннюю овариэктомию.
  2. У нее постменопауза, определяемая как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) постоянно в постменопаузальном диапазоне (30 мМЕ/мл или выше) может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно для подтверждения постменопаузального состояния.
  3. Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность менее чем за 3 дня до введения первой дозы исследуемого препарата.

Пациенты или их законные представители (LAR) должны быть готовы и способны подписать форму информированного согласия, а также соблюдать график посещения исследования и другие требования протокола.

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины детородного возраста (WCBP), не защищенные высокоэффективными методами контрацепции.
• > Периферическая невропатия 1 степени.
• История геморрагического или ишемического инсульта в течение предшествующих шести месяцев.
• В анамнезе сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, без серьезной аритмии.
• История ИМ или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев после начала исследования.
• Пациенты с кумулятивной дозой антрациклина в течение жизни >300 мг/м2 или получавшие лечение антрациклином в течение 90 дней после ожидаемой первой дозы ZW25 не подлежат лечению.
• Гиперчувствительность к моноклональным антителам в анамнезе.
• Активная инфекция гепатита В или гепатита С. Пациенты с ранее разрешенной инфекцией гепатита В имеют право на участие. Наличие положительных результатов теста на инфекцию гепатита В, которые разрешили инфекцию (определяется как положительный результат на поверхностные антитела HB (анти-HBs) и анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР), отрицательный на ДНК HBV). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если тест на РНК ВГС дал отрицательный результат.
• Известная ВИЧ-инфекция.
• Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное или метаболическое заболевание).
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
• Известные нелеченые или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие применения противосудорожных препаратов или кортикостероидов для симптоматического контроля) лептоменингеальный карциноматоз.

Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

1. Наличие измеримого заболевания за пределами ЦНС
2. Отсутствие рентгенологических признаков ухудшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенологическим исследованием.
3. Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
4. Нет постоянной потребности в дексаметазоне в качестве терапии заболеваний ЦНС (разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе)

5. Отсутствие лептоменингеальной болезни

   • Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
   • Известная аллергия или гиперчувствительность к компонентам препарата ZW25.
   • Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают основания подозревать заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов или сделать вывод пациент с высоким риском осложнений лечения.
   • Активное или история воспалительного заболевания кишечника (ВЗК)
   • Тяжелые инфекции в течение 4 недель до начала лечения исследуемым препаратом, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
   • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании. Пациенты, получающие лечение антибиотиками по поводу инфекции мочевыводящих путей, также имеют право на участие.
   • Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагаемая потребность в такой вакцине во время исследования. Пациенты должны согласиться не получать живую аттенуированную гриппозную вакцину (например, Flumist®) в течение 4 недель до начала лечения.)
   • Участие в другом клиническом исследовании с получением исследуемого продукта в течение последних 4 недель.
   • В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

а. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 2 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива. б. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания. в. Адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ). д. Адекватно леченный рак молочной железы 1 стадии.

• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) <21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Получение последней дозы гормональной терапии в течение < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая предшествующая лучевая терапия должна быть прекращена как минимум за четыре недели до регистрации.
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс на скрининговых электрокардиограммах (ЭКГ) с использованием QTC Federica.
• Непроходимость тонкой или толстой кишки в анамнезе в течение 3 месяцев после регистрации, включая пациентов с паллиативными катетерами для дренирования желудка. Субъекты с паллиативной отводящей илеостомой или колостомой допускаются, если у них не было симптомов в течение более 3 месяцев.
• Субъекты с рефрактерным асцитом, определяемым как асцит, нуждающийся в дренажном катетере или терапевтическом парацентезе чаще, чем каждые 4 недели.
• Продолжающаяся перфорация кишечника или наличие кишечного свища или абсцесса в течение 3 месяцев после регистрации.