Un essai de phase Ib/II à un seul bras sur le pacritinib en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides amplifiées 1q21.3 enrichissant pour l'activation de la voie de la kinase 1 associée au récepteur de l'interleukine-1 (PAIR)

Critère d'intégration:

Les patients ne peuvent être inclus dans l'étude que s'ils répondent à tous les critères suivants :

• Âge > ou = 21 ans.

• Diagnostic histologique ou cytologique des tumeurs solides malignes avancées réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard efficace adapté.

  o Les patients qui répondent aux critères ci-dessus seront présélectionnés pour la présence d'une amplification 1q21.3 à l'aide d'un test plasma basé sur la PCR numérique. Les patients atteints de tumeurs présentant une amplification 1q21.3 seront recrutés. L'amplification 1q21.3 positive est définie comme plus de 3 écarts-types au-dessus de la moyenne comparant le rapport moyen du nombre de copies de 3 gènes (TUFT1, S100A8 et S100A7) par rapport à la mesure RPP30 du gène de référence dans l'échantillon (13).

• ECOG 0-2
• A une maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1
• Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines.
• A documenté la progression de la maladie depuis la dernière ligne de traitement
• A récupéré des toxicités aiguës des traitements anticancéreux antérieurs

• Fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

  • Moelle osseuse:

    • Nombre absolu de neutrophiles (segmentés et en bandes) (ANC) > ou = 1,5 x 109/L
    • Plaquettes > ou = 100 x 109/L
    • Hémoglobine > ou = 8 x 109/L

  • Hépatique:

    • Bilirubine < ou = 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN),
    • ALT ou AST < ou = 2,5x LSN, (ou < ou = 5 X avec métastases hépatiques)

  • Rénal:

    • Créatinine < ou = 1,5x LSN
• Consentement éclairé signé du patient
• Capable de se conformer aux procédures liées à l'étude.

• Traitement antérieur (les patients inscrits en phase Ib peuvent être inscrits s'ils remplissent les critères de traitement antérieur pour la cohorte A ou la cohorte B)

  • Cohorte A uniquement : A reçu au moins 2 lignes de thérapie systémique (endocrinienne ou chimiothérapie) en milieu palliatif. La chimiothérapie dans un cadre adjuvant pour laquelle les patients ont rechuté dans les 6 mois suivant la fin peut être considérée comme une ou plusieurs lignes de traitement palliatif.
  • Cohorte B uniquement : n'importe quel nombre de lignes antérieures de chimiothérapie palliative.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude pour l'une des raisons suivantes :

• Traitement au cours des 30 derniers jours avec tout médicament expérimental.
• Administration concomitante de tout autre traitement antitumoral, y compris la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie et l'immunothérapie.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
• Infection active qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement.
• Grossesse.
• Allaitement maternel.
• Troubles concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
• Antécédents hémorragiques récents significatifs définis comme grade CTCAE 2 ou supérieur au cours des 3 derniers mois, à moins qu'ils n'aient été précipités par un événement déclencheur (par ex. chirurgie, traumatisme, blessure).

• Fonction cardiaque sous-optimale, définie par :

  • Tout antécédent de grade CTCAE> ou = 2 affections cardiaques non dysrythmiques au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 %
• Allongement de l'intervalle QTc > 450 ms évalué par ECG ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT
• Deuxième tumeur maligne primaire qui est cliniquement détectable au moment de l'examen de l'inscription à l'étude.
• Métastases cérébrales symptomatiques.
• Antécédents de troubles neurologiques ou mentaux importants, y compris convulsions ou démence.
• Incapable de se conformer aux procédures d'étude
• Traitement systémique avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inducteur du CYP450 stocké dans les 14 jours précédant le traitement Jour 1

La phase Ib préliminaire peut recruter des patients qui remplissent les critères de la cohorte A ou de la cohorte B ET tous les autres critères d'inclusion/exclusion