Um estudo de braço único, Fase Ib/II de pacritinibe de agente único em pacientes com tumores sólidos amplificados 1q21.3 enriquecidos para ativação da via quinase 1 associada ao receptor de interleucina-1 (PAIR)

Critério de inclusão:

Os pacientes podem ser incluídos no estudo apenas se atenderem a todos os seguintes critérios:

• Idade > ou = 21 anos.

• Diagnóstico histológico ou citológico de tumores sólidos malignos avançados refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão eficaz adequada.

  o Os pacientes que se enquadram nos critérios acima serão pré-selecionados quanto à presença de amplificação 1q21.3 usando um ensaio de plasma baseado em PCR digital. Serão inscritos pacientes com tumores que exibem amplificação 1q21.3. A amplificação 1q21.3 positiva é definida como mais de 3 desvios padrão acima da média comparando a proporção média do número de cópias de 3 genes (TUFT1, S100A8 e S100A7) em relação à medida do gene de referência RPP30 na amostra (13).

• ECOG 0-2
• Tem doença mensurável ou avaliável com base nos critérios RECIST 1.1
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas.
• Tem doença progressiva documentada desde a última linha de terapia
• Recuperou-se de toxicidades agudas de terapias anticancerígenas anteriores

• Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:

  • Medula óssea:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (segmentados e bandas) (ANC) > ou = 1,5 x 109/L
    • Plaquetas > ou = 100 x 109/L
    • Hemoglobina > ou = 8 x 109/L

  • Hepático:

    • Bilirrubina < ou = 1,5 x limite superior do normal (ULN),
    • ALT ou AST < ou = 2,5x LSN, (ou < ou = 5 X com metástases hepáticas)

  • Renal:

    • Creatinina < ou = 1,5x LSN
• Consentimento informado assinado pelo paciente
• Capaz de cumprir os procedimentos relacionados ao estudo.

• Terapia prévia (pacientes inscritos na fase Ib podem ser inscritos se preencherem os critérios de terapia anterior para a Coorte A ou Coorte B)

  • Coorte A apenas: Recebeu pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica (endócrina ou quimioterapia) no cenário paliativo. A quimioterapia em um cenário adjuvante para o qual os pacientes recaíram dentro de 6 meses após a conclusão pode ser considerada como linha(s) de terapia paliativa.
  • Apenas coorte B: Qualquer número de linhas anteriores de quimioterapia paliativa.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo por qualquer um dos seguintes motivos:

• Tratamento nos últimos 30 dias com qualquer medicamento experimental.
• Administração concomitante de qualquer outra terapia tumoral, incluindo quimioterapia citotóxica, terapia hormonal e imunoterapia.
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a administração do medicamento do estudo.
• Infecção ativa que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia.
• Gravidez.
• Amamentação.
• Distúrbios concomitantes graves que possam comprometer a segurança do paciente ou comprometer a capacidade do paciente de concluir o estudo, a critério do investigador.
• Histórico de sangramento recente significativo definido como CTCAE grau 2 ou superior nos últimos 3 meses, a menos que precipitado por um evento desencadeador (por exemplo, cirurgia, trauma, lesão).

• Função cardíaca abaixo do ideal, definida por:

  • Qualquer história de grau CTCAE > ou = 2 condições cardíacas sem disritmia nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da New York Heart Association
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%
• Prolongamento QTc de >450ms conforme avaliado por ECG ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT
• Segunda malignidade primária que é clinicamente detectável no momento da consideração para inclusão no estudo.
• Metástase cerebral sintomática.
• História de transtorno neurológico ou mental significativo, incluindo convulsões ou demência.
• Incapaz de cumprir os procedimentos do estudo
• Tratamento sistêmico com um forte inibidor de CYP3A4 ou indutor storn de CYP450 dentro de 14 dias antes do tratamento Dia 1

A introdução da Fase Ib pode recrutar pacientes que atendem aos critérios da Coorte A ou da Coorte B E todos os outros critérios de inclusão/exclusão