Sperimentazione di fase Ib/II a braccio singolo di Pacritinib a singolo agente in pazienti con tumori solidi amplificati 1q21.3 che si arricchiscono per l'attivazione della via della chinasi 1 associata al recettore dell'interleuchina-1 (PAIR)

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Età > o = 21 anni.

• Diagnosi istologica o citologica di tumori solidi maligni avanzati refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard efficace adeguata.

  o I pazienti che soddisfano i criteri di cui sopra saranno preselezionati per la presenza di amplificazione 1q21.3 utilizzando un dosaggio del plasma basato su PCR digitale. Saranno arruolati pazienti con tumori che presentano amplificazione 1q21.3. L'amplificazione 1q21.3 positiva è definita come più di 3 deviazioni standard al di sopra della media confrontando il rapporto medio del numero di copie di 3 geni (TUFT1, S100A8 e S100A7) rispetto alla misura del gene di riferimento RPP30 nel campione (13).

• ECOG 0-2
• Ha una malattia misurabile o valutabile in base ai criteri RECIST 1.1
• Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane.
• Ha documentato la progressione della malattia dall'ultima linea di terapia
• Si è ripreso da tossicità acute dovute a precedenti terapie antitumorali

• Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

  • Midollo osseo:

    • Conta assoluta dei neutrofili (segmentati e a bande) (ANC) > o = 1,5 x 109/L
    • Piastrine > o = 100 x 109/L
    • Emoglobina > o = 8 x 109/L

  • Epatico:

    • Bilirubina < o = 1,5 x limite superiore della norma (ULN),
    • ALT o AST < o = 2,5x ULN, (o < o = 5 X con metastasi epatiche)

  • Renale:

    • Creatinina < o = 1,5x ULN
• Consenso informato firmato dal paziente
• In grado di rispettare le procedure relative allo studio.

• Terapia precedente (i pazienti arruolati nella fase Ib possono essere arruolati se soddisfano i criteri di terapia precedente per la coorte A o la coorte B)

  • Solo coorte A: ha ricevuto almeno 2 linee di terapia sistemica (endocrina o chemioterapica) in ambito palliativo. La chemioterapia in ambito adiuvante per la quale i pazienti hanno avuto una recidiva entro 6 mesi dal completamento può essere considerata una o più linee di terapia palliativa.
  • Solo coorte B: qualsiasi numero di precedenti linee di chemioterapia palliativa.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio per uno dei seguenti motivi:

• Trattamento negli ultimi 30 giorni con qualsiasi farmaco sperimentale.
• Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia citotossica, la terapia ormonale e l'immunoterapia.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Infezione attiva che a giudizio dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.
• Gravi disturbi concomitanti che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o compromettere la capacità del paziente di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore.
• Storia significativa di sanguinamento recente definito di grado CTCAE 2 o superiore negli ultimi 3 mesi, a meno che non sia precipitato da un evento scatenante (ad es. interventi chirurgici, traumi, lesioni).

• Funzione cardiaca subottimale, definita da:

  • Qualsiasi storia di condizioni cardiache non aritmiche di grado CTCAE > o = 2 negli ultimi 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%
• Prolungamento dell'intervallo QT di >450 ms valutato mediante ECG o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT
• Secondo tumore maligno primario clinicamente rilevabile al momento dell'esame per l'arruolamento nello studio.
• Metastasi cerebrali sintomatiche.
• Storia di disturbi neurologici o mentali significativi, comprese convulsioni o demenza.
• Incapace di rispettare le procedure di studio
• Trattamento sistemico con un forte inibitore del CYP3A4 o un induttore del CYP450 interrotto entro 14 giorni prima del trattamento Giorno 1

Il lead-in di fase Ib può reclutare pazienti che soddisfano i criteri per la coorte A o la coorte B E tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione