Et enkelt-arm, fase Ib/II-forsøg med enkeltstof Pacritinib i patienter med 1q21.3 amplificerede faste tumorer, der beriger for interleukin-1-receptor-associeret kinase 1 pathway-aktivering (PAIR)

Inklusionskriterier:

Patienter må kun inkluderes i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

• Alder > eller = 21 år.

• Histologisk eller cytologisk diagnose af maligne fremskredne solide tumorer, der er modstandsdygtige over for standardterapi, eller for hvilke der ikke findes nogen passende effektiv standardterapi.

  o Patienter, der passer til ovenstående kriterier, vil blive forhåndsscreenet for tilstedeværelse af 1q21.3-amplifikation ved hjælp af et plasmaassay baseret på digital PCR. Patienter med tumorer, der udviser 1q21.3-amplifikation, vil blive tilmeldt. Positiv 1q21.3-amplifikation er defineret som mere end 3 standardafvigelser over gennemsnittet, der sammenligner det gennemsnitlige kopiantalforhold for 3 gener (TUFT1, S100A8 og S100A7) i forhold til referencegenets RPP30-mål i prøve (13).

• ØKOG 0-2
• Har målbar eller evaluerbar sygdom baseret på RECIST 1.1 kriterier
• Estimeret forventet levetid på mindst 12 uger.
• Har dokumenteret progressiv sygdom fra sidste behandlingslinje
• Er kommet sig over akut toksicitet fra tidligere kræftbehandlinger

• Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:

  • Knoglemarv:

    • Absolut neutrofiltal (segmenteret og bånd) (ANC) > eller = 1,5 x 109/L
    • Blodplader > eller = 100 x 109/L
    • Hæmoglobin > eller = 8 x 109/L

  • Hepatisk:

    • Bilirubin < eller = 1,5 x øvre normalgrænse (ULN),
    • ALT eller AST < eller = 2,5x ULN, (eller < eller = 5 X med levermetastaser)

  • Nyre:

    • Kreatinin < eller = 1,5x ULN
• Underskrevet informeret samtykke fra patient
• I stand til at overholde studierelaterede procedurer.

• Tidligere terapi (patienter, der er indskrevet i fase Ib, kan tilmeldes, hvis de opfylder forudgående behandlingskriterier for enten kohorte A eller kohorte B)

  • Kun kohorte A: Har modtaget mindst 2 linjer med systemisk terapi (endokrin eller kemoterapi) i palliative omgivelser. Kemoterapi i en adjuverende setting, hvor patienterne fik tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen, kan betragtes som linie(r) af palliativ terapi.
  • Kun kohorte B: Et hvilket som helst antal tidligere linier af palliativ kemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen af ​​en af ​​følgende årsager:

• Behandling inden for de sidste 30 dage med ethvert forsøgslægemiddel.
• Samtidig administration af enhver anden tumorterapi, herunder cytotoksisk kemoterapi, hormonbehandling og immunterapi.
• Større operation inden for 28 dage efter administration af studielægemidlet.
• Aktiv infektion, der efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere terapi.
• Graviditet.
• Amning.
• Alvorlige samtidige lidelser, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen, efter investigatorens skøn.
• Signifikant nylig blødningshistorie defineret som CTCAE grad 2 eller højere inden for de seneste 3 måneder, medmindre det er udløst af en inciterende begivenhed (f.eks. operation, traumer, skade).

• Suboptimal hjertefunktion, defineret ved:

  • Enhver historie med CTCAE-grad > eller = 2 ikke-rytmiske hjertetilstande inden for de sidste 6 måneder
  • New York Heart Association klasse II, III eller IV kongestivt hjertesvigt
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion på <45 %
• QTc-forlængelse på >450ms vurderet ved EKG eller andre faktorer, der øger risikoen for forlængelse af QT-intervallet
• Anden primær malignitet, der er klinisk påviselig på tidspunktet for overvejelse for studietilmelding.
• Symptomatisk hjernemetastase.
• Anamnese med betydelig neurologisk eller mental lidelse, herunder anfald eller demens.
• Ude af stand til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Systemisk behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer eller storn CYP450-inducer inden for 14 dage før behandling Dag 1

Fase Ib lead-in kan rekruttere patienter, der opfylder kriterierne for enten kohorte A eller kohorte B OG alle andre inklusions-/eksklusionskriterier