Jednoramenná studie fáze Ib/II s jedinou látkou pakritinib u pacientů s 1q21.3 amplifikovanými solidními nádory obohacenými o aktivaci kinázy 1 spojené s receptorem interleukinu-1 (PAIR)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

• Věk > nebo = 21 let.

• Histologická nebo cytologická diagnostika maligních pokročilých solidních nádorů refrakterních na standardní terapii nebo pro které neexistuje vhodná účinná standardní terapie.

  o Pacienti, kteří splňují výše uvedená kritéria, budou předem vyšetřeni na přítomnost amplifikace 1q21.3 pomocí plazmového testu založeného na digitální PCR. Budou zařazeni pacienti s nádory, které vykazují amplifikaci 1q21.3. Pozitivní amplifikace 1q21.3 je definována jako více než 3 směrodatné odchylky nad průměrem při porovnání průměrného poměru počtu kopií 3 genů (TUFT1, S100A8 a S100A7) vzhledem k měření referenčního genu RPP30 ve vzorku (13).

• ECOG 0-2
• Má měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění na základě kritérií RECIST 1.1
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Má zdokumentované progresivní onemocnění z poslední linie terapie
• Vyléčil se z akutní toxicity z předchozích protirakovinných terapií

• Přiměřená funkce orgánů včetně následujících:

  • Kostní dřeň:

    • Absolutní počet neutrofilů (segmentované a pásy) (ANC) > nebo = 1,5 x 109/l
    • Krevní destičky > nebo = 100 x 109/l
    • Hemoglobin > nebo = 8 x 109/l

  • Jaterní:

    • Bilirubin < nebo = 1,5 x horní hranice normálu (ULN),
    • ALT nebo AST < nebo = 2,5x ULN, (nebo < nebo = 5x s metastázami v játrech)

  • Renální:

    • Kreatinin < nebo = 1,5x ULN
• Podepsaný informovaný souhlas od pacienta
• Schopnost dodržovat postupy související se studiem.

• Předchozí terapie (pacienti zařazení do fáze Ib mohou být zařazeni, pokud splňují kritéria předchozí terapie pro kohortu A nebo kohortu B)

  • Pouze kohorta A: Absolvoval alespoň 2 linie systémové terapie (endokrinní nebo chemoterapie) v paliativním prostředí. Chemoterapii v adjuvantní léčbě, u které došlo u pacientů k relapsu do 6 měsíců po dokončení, lze považovat za linii paliativní terapie.
  • Pouze kohorta B: Libovolný počet předchozích linií paliativní chemoterapie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni z některého z následujících důvodů:

• Léčba v průběhu posledních 30 dnů jakýmkoli hodnoceným lékem.
• Současné podávání jakékoli jiné nádorové terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, hormonální terapie a imunoterapie.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od podání studovaného léku.
• Aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat terapii.
• Těhotenství.
• Kojení.
• Závažné doprovodné poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily pacientovu schopnost dokončit studii, podle uvážení zkoušejícího.
• Významné nedávné krvácení v anamnéze definované jako CTCAE stupeň 2 nebo vyšší během posledních 3 měsíců, pokud nebylo vyvoláno vyvolávající událostí (např. operace, úraz, úraz).

• Suboptimální srdeční funkce, definovaná:

  • Jakákoli anamnéza stupně CTCAE > nebo = 2 srdeční stavy bez dysrytmie během posledních 6 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association
  • Ejekční frakce levé komory < 45 %
• Prodloužení QTc > 450 ms podle EKG nebo jiných faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu
• Druhá primární malignita, která je klinicky detekovatelná v době zvažování zařazení do studie.
• Symptomatická metastáza v mozku.
• Anamnéza významné neurologické nebo duševní poruchy, včetně záchvatů nebo demence.
• Nelze dodržet studijní postupy
• Systémová léčba silným inhibitorem CYP3A4 nebo přetrženým induktorem CYP450 během 14 dnů před léčbou 1. den

Zavedení fáze Ib může získat pacienty, kteří splňují kritéria pro kohortu A nebo kohortu B A všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení