Een Fase Ib/II-studie met één arm van pacritinib als enkelvoudig middel bij patiënten met 1q21.3 geamplificeerde solide tumoren die verrijken voor interleukine-1-receptor-geassocieerde kinase 1-pathway-activering (PAIR)

Inclusiecriteria:

Patiënten kunnen alleen in het onderzoek worden opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

• Leeftijd > of = 21 jaar.

• Histologische of cytologische diagnose van kwaadaardige gevorderde solide tumoren die refractair zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen geschikte effectieve standaardtherapie bestaat.

  o Patiënten die aan bovenstaande criteria voldoen, worden vooraf gescreend op de aanwezigheid van 1q21.3-amplificatie met behulp van een plasma-assay op basis van digitale PCR. Patiënten met tumoren die 1q21.3-amplificatie vertonen, zullen worden ingeschreven. Positieve 1q21.3-amplificatie wordt gedefinieerd als meer dan 3 standaarddeviaties boven het gemiddelde bij vergelijking van de gemiddelde kopie-aantalverhouding van 3 genen (TUFT1, S100A8 en S100A7) ten opzichte van de referentiegen-RPP30-maat in monster (13).

• ECOG 0-2
• Heeft meetbare of evalueerbare ziekte op basis van RECIST 1.1-criteria
• Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken.
• Heeft gedocumenteerde progressieve ziekte vanaf de laatste lijn van therapie
• Is hersteld van acute toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën

• Adequate orgaanfunctie, waaronder het volgende:

  • Beenmerg:

    • Aantal absolute neutrofielen (gesegmenteerd en banden) (ANC) > of = 1,5 x 109/L
    • Bloedplaatjes > of = 100 x 109/L
    • Hemoglobine > of = 8 x 109/L

  • Lever:

    • Bilirubine < of = 1,5 x bovengrens van normaal (ULN),
    • ALAT of ASAT < of = 2,5x ULN, (of < of = 5 X bij levermetastasen)

  • nier:

    • Creatinine < of = 1,5x ULN
• Ondertekende geïnformeerde toestemming van de patiënt
• In staat zijn om te voldoen aan studiegerelateerde procedures.

• Eerdere therapie (patiënten die zijn ingeschreven in fase Ib kunnen worden ingeschreven als ze voldoen aan de criteria voor eerdere therapie voor cohort A of cohort B)

  • Alleen cohort A: heeft ten minste 2 lijnen systemische therapie (endocriene of chemotherapie) gekregen in de palliatieve setting. Chemotherapie in een adjuvante setting waarbij patiënten binnen 6 maanden na voltooiing terugvielen, kan worden beschouwd als lijn(en) van palliatieve therapie.
  • Alleen cohort B: een willekeurig aantal eerdere lijnen van palliatieve chemotherapie.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden om een ​​van de volgende redenen uitgesloten van het onderzoek:

• Behandeling in de afgelopen 30 dagen met een onderzoeksgeneesmiddel.
• Gelijktijdige toediening van een andere tumortherapie, inclusief cytotoxische chemotherapie, hormonale therapie en immunotherapie.
• Grote operatie binnen 28 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om therapie te verdragen in gevaar zou brengen.
• Zwangerschap.
• Borstvoeding.
• Ernstige bijkomende aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen of het vermogen van de patiënt om het onderzoek af te ronden in gevaar kunnen brengen, naar goeddunken van de onderzoeker.
• Significante recente bloedinggeschiedenis gedefinieerd als CTCAE graad 2 of hoger in de afgelopen 3 maanden, tenzij versneld door een opruiende gebeurtenis (bijv. operatie, trauma, verwonding).

• Suboptimale hartfunctie, gedefinieerd door:

  • Elke voorgeschiedenis van CTCAE-graad> of = 2 niet-dysritmie hartaandoeningen in de afgelopen 6 maanden
  • New York Heart Association klasse II, III of IV congestief hartfalen
  • Linkerventrikelejectiefractie van <45%
• QTc-verlenging van >450 ms zoals beoordeeld door ECG of andere factoren die het risico op verlenging van het QT-interval verhogen
• Tweede primaire maligniteit die klinisch detecteerbaar is op het moment van overweging voor deelname aan het onderzoek.
• Symptomatische hersenmetastasen.
• Geschiedenis van een significante neurologische of mentale stoornis, waaronder epileptische aanvallen of dementie.
• Kan niet voldoen aan studieprocedures
• Systemische behandeling met een sterke CYP3A4-remmer of gestoorde CYP450-inductor binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling Dag 1

Fase Ib lead-in kan patiënten rekruteren die voldoen aan de criteria voor cohort A of cohort B EN alle andere inclusie-/exclusiecriteria