Eine einarmige Phase-Ib/II-Studie mit dem Einzelwirkstoff Pacritinib bei Patienten mit 1q21.3-amplifizierten soliden Tumoren, die die Aktivierung des Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase-1-Signalwegs anreichern (PAIR)

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Alter > oder = 21 Jahre.

• Histologische oder zytologische Diagnose von malignen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine geeignete wirksame Standardtherapie existiert.

  o Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllen, werden vorab auf das Vorhandensein einer 1q21.3-Amplifikation mit einem Plasma-Assay auf Basis digitaler PCR untersucht. Patienten mit Tumoren, die eine 1q21.3-Amplifikation aufweisen, werden aufgenommen. Positive 1q21.3-Amplifikation ist definiert als mehr als 3 Standardabweichungen über dem Mittelwert beim Vergleich des gemittelten Kopienzahlverhältnisses von 3 Genen (TUFT1, S100A8 und S100A7) relativ zum Referenzgen-RPP30-Maß in Probe (13).

• ECOG 0-2
• Hat eine messbare oder auswertbare Krankheit basierend auf den RECIST 1.1-Kriterien
• Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Hat eine fortschreitende Erkrankung seit der letzten Therapielinie dokumentiert
• Hat sich von akuten Toxizitäten früherer Krebstherapien erholt

• Angemessene Organfunktion einschließlich der folgenden:

  • Knochenmark:

    • Absolute Neutrophilenzahl (segmentiert und Banden) (ANC) > oder = 1,5 x 109/l
    • Blutplättchen > oder = 100 x 109/l
    • Hämoglobin > oder = 8 x 109/l

  • Leber:

    • Bilirubin < oder = 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
    • ALT oder AST < oder = 2,5 x ULN, (oder < oder = 5 x bei Lebermetastasen)

  • Nieren:

    • Kreatinin < oder = 1,5x ULN
• Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten
• Kann studienbezogene Verfahren einhalten.

• Vorherige Therapie (Patienten, die in Phase Ib aufgenommen wurden, können aufgenommen werden, wenn sie die Kriterien für vorherige Therapien für entweder Kohorte A oder Kohorte B erfüllen)

  • Nur Kohorte A: Hat mindestens 2 systemische Therapielinien (endokrine oder Chemotherapie) im palliativen Setting erhalten. Eine Chemotherapie in einem adjuvanten Setting, bei der Patienten innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einen Rückfall erlitten, kann als Linie(n) der palliativen Therapie betrachtet werden.
  • Nur Kohorte B: Beliebige Anzahl vorheriger palliativer Chemotherapien.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden aus einem der folgenden Gründe von der Studie ausgeschlossen:

• Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage mit einem Prüfpräparat.
• Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Tumortherapie, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, Hormontherapie und Immuntherapie.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
• Aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde.
• Schwangerschaft.
• Stillen.
• Schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes.
• Signifikante kürzlich aufgetretene Blutungen, definiert als CTCAE-Grad 2 oder höher innerhalb der letzten 3 Monate, es sei denn, sie wurden durch ein auslösendes Ereignis ausgelöst (z. Operation, Trauma, Verletzung).

• Suboptimale Herzfunktion, definiert durch:

  • Jede Vorgeschichte von CTCAE-Grad > oder = 2 Herzerkrankungen ohne Rhythmusstörung innerhalb der letzten 6 Monate
  • Stauungsinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von <45 %
• QTc-Verlängerung von > 450 ms, beurteilt durch EKG oder andere Faktoren, die das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls erhöhen
• Zweite primäre Malignität, die zum Zeitpunkt der Prüfung für den Studieneinschluss klinisch nachweisbar ist.
• Symptomatische Hirnmetastasen.
• Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychischen Störung, einschließlich Anfällen oder Demenz.
• Studienverfahren nicht einhalten können
• Systemische Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer oder einem starken CYP450-Induktor innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungstag 1

Phase-Ib-Lead-in kann Patienten rekrutieren, die die Kriterien für entweder Kohorte A oder Kohorte B UND alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen