En enkeltarms, fase Ib/II-forsøk med enkeltmiddel Pacritinib hos pasienter med 1q21.3 amplifiserte solide svulster som beriker interleukin-1-reseptorassosiert kinase 1-baneaktivering (PAIR)

Inklusjonskriterier:

Pasienter kan bare inkluderes i studien hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

• Alder > eller = 21 år.

• Histologisk eller cytologisk diagnose av ondartede avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandling eller som det ikke finnes noen passende effektiv standardbehandling for.

  o Pasienter som passer over kriteriene vil forhåndsscreenes for tilstedeværelse av 1q21.3 amplifikasjon ved bruk av en plasmaanalyse basert på digital PCR. Pasienter med svulster som viser 1q21.3amplifikasjon vil bli registrert. Positiv 1q21.3-amplifikasjon er definert som mer enn 3 standardavvik over gjennomsnittet som sammenligner gjennomsnittlig kopiantallforhold av 3 gener (TUFT1, S100A8 og S100A7) i forhold til referansegenet RPP30-målet i prøve (13).

• ECOG 0-2
• Har målbar eller evaluerbar sykdom basert på RECIST 1.1-kriterier
• Estimert forventet levealder på minst 12 uker.
• Har dokumentert progredierende sykdom fra siste behandlingslinje
• Har kommet seg etter akutte toksisiteter fra tidligere kreftbehandlinger

• Tilstrekkelig organfunksjon inkludert følgende:

  • Beinmarg:

    • Absolutt nøytrofiltall (segmentert og bånd) (ANC) > eller = 1,5 x 109/L
    • Blodplater > eller = 100 x 109/L
    • Hemoglobin > eller = 8 x 109/L

  • Hepatisk:

    • Bilirubin < eller = 1,5 x øvre normalgrense (ULN),
    • ALT eller AST < eller = 2,5x ULN, (eller < eller = 5 X med levermetastaser)

  • Nyre:

    • Kreatinin < eller = 1,5x ULN
• Signert informert samtykke fra pasient
• Kunne følge studierelaterte prosedyrer.

• Tidligere terapi (pasienter som er registrert i fase Ib kan bli registrert hvis de oppfyller tidligere terapikriterier for enten kohort A eller kohort B)

  • Kun kohort A: Har mottatt minst 2 linjer med systemisk terapi (endokrin eller kjemoterapi) i palliativ setting. Kjemoterapi i en adjuvant setting der pasienter fikk tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring kan betraktes som linje(r) av palliativ terapi.
  • Kun kohort B: Et hvilket som helst antall tidligere linjer med palliativ kjemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien av en av følgende grunner:

• Behandling innen de siste 30 dagene med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel.
• Samtidig administrering av annen tumorterapi, inkludert cytotoksisk kjemoterapi, hormonbehandling og immunterapi.
• Større operasjon innen 28 dager etter administrering av studiemedisin.
• Aktiv infeksjon som etter utrederens mening ville kompromittere pasientens evne til å tolerere terapi.
• Svangerskap.
• Amming.
• Alvorlige samtidige lidelser som ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller kompromittere pasientens evne til å fullføre studien, etter etterforskerens skjønn.
• Signifikant nylig blødningshistorie definert som CTCAE grad 2 eller høyere i løpet av de siste 3 månedene, med mindre det er utløst av en oppviglende hendelse (f.eks. kirurgi, traumer, skade).

• Suboptimal hjertefunksjon, definert av:

  • Enhver historie med CTCAE-grad > eller = 2 hjertetilstander uten dysrytmi i løpet av de siste 6 månedene
  • New York Heart Association klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvikt
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på <45 %
• QTc-forlengelse på >450ms vurdert ved EKG eller andre faktorer som øker risikoen for QT-intervallforlengelse
• Andre primær malignitet som er klinisk påviselig på tidspunktet for vurdering for studieopptak.
• Symptomatisk hjernemetastase.
• Historie med betydelig nevrologisk eller mental lidelse, inkludert anfall eller demens.
• Kan ikke overholde studieprosedyrene
• Systemisk behandling med en sterk CYP3A4-hemmer eller storn CYP450-induktor innen 14 dager før behandling Dag 1

Fase Ib-innføring kan rekruttere pasienter som oppfyller kriterier for enten kohort A eller kohort B OG alle andre inkluderings-/eksklusjonskriterier