Un ensayo de fase Ib/II de un solo grupo de pacritinib como agente único en pacientes con tumores sólidos amplificados 1q21.3 enriquecidos para la activación de la vía de quinasa 1 asociada al receptor de interleucina-1 (PAIR)

Criterios de inclusión:

Los pacientes pueden ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

• Edad > o = 21 años.

• Diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos malignos avanzados refractarios a la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar efectiva adecuada.

  o Los pacientes que cumplan con los criterios anteriores serán preseleccionados para detectar la presencia de amplificación 1q21.3 mediante un ensayo de plasma basado en PCR digital. Se inscribirán pacientes con tumores que muestren amplificación 1q21.3. La amplificación positiva de 1q21.3 se define como más de 3 desviaciones estándar por encima de la media que compara la relación del número de copias promedio de 3 genes (TUFT1, S100A8 y S100A7) en relación con la medida del gen de referencia RPP30 en la muestra (13).

• ECOG 0-2
• Tiene una enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST 1.1
• Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
• Tiene enfermedad progresiva documentada desde la última línea de terapia
• Se ha recuperado de toxicidades agudas de terapias anticancerígenas anteriores

• Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

  • Médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados y en bandas) (ANC) > o = 1,5 x 109/L
    • Plaquetas > o = 100 x 109/L
    • Hemoglobina > o = 8 x 109/L

  • Hepático:

    • Bilirrubina < o = 1,5 x límite superior normal (LSN),
    • ALT o AST < o = 2,5x ULN, (o < o = 5 X con metástasis hepáticas)

  • Renal:

    • Creatinina < o = 1,5x LSN
• Consentimiento informado firmado por el paciente
• Capaz de cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio.

• Terapia previa (los pacientes inscritos en la fase Ib pueden inscribirse si cumplen los criterios de terapia previa para la Cohorte A o la Cohorte B)

  • Cohorte A únicamente: Ha recibido al menos 2 líneas de terapia sistémica (endocrina o quimioterapia) en el entorno paliativo. La quimioterapia en un entorno adyuvante en el que los pacientes recayeron dentro de los 6 meses posteriores a la finalización puede considerarse como línea(s) de terapia paliativa.
  • Cohorte B únicamente: Cualquier número de líneas previas de quimioterapia paliativa.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio por cualquiera de las siguientes razones:

• Tratamiento en los últimos 30 días con cualquier fármaco en investigación.
• Administración concomitante de cualquier otra terapia tumoral, incluida la quimioterapia citotóxica, la terapia hormonal y la inmunoterapia.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Infección activa que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento.
• El embarazo.
• Lactancia materna.
• Trastornos concomitantes graves que comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el estudio, a criterio del investigador.
• Historial de sangrado reciente significativo definido como CTCAE de grado 2 o superior en los últimos 3 meses, a menos que sea precipitado por un evento desencadenante (p. cirugía, trauma, lesión).

• Función cardíaca subóptima, definida por:

  • Cualquier historial de condiciones cardíacas sin arritmia de grado CTCAE > o = 2 en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase II, III o IV de la New York Heart Association
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45%
• Prolongación del intervalo QTc > 450 ms evaluada por ECG u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT
• Segunda neoplasia maligna primaria que es clínicamente detectable en el momento de considerar la inscripción en el estudio.
• Metástasis cerebral sintomática.
• Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales significativos, incluidas convulsiones o demencia.
• Incapaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
• Tratamiento sistémico con un inhibidor potente de CYP3A4 o un inductor storn CYP450 en los 14 días anteriores al tratamiento Día 1

La introducción de la Fase Ib puede reclutar pacientes que cumplan los criterios para la Cohorte A o la Cohorte B Y todos los demás criterios de inclusión/exclusión