Léronlimab (PRO 140) chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Critères d'inclusion : les sujets doivent répondre à TOUS les critères suivants pour l'inscription à l'étude :

1. Le sujet est un homme ou une femme âgé de 18 à 75 ans inclus.

2. Preuve de stéatohépatite non alcoolique (NASH) basée sur l'un des critères suivants :

   • Critère 1 : Diagnostic histologiquement confirmé de NASH sur une biopsie hépatique, ou
   • Critère 2 : FibroScan ou Shearwave US pendant le dépistage (ou dans les 6 mois précédant le dépistage) montre kPa ≥7 mais <14 et CAP ≥260.
3. Le sujet montre la présence d'une fraction de graisse hépatique telle que définie par ≥ 8 % sur l'IRM-PDFF et cT1 ≥ 800 ms lors du dépistage.
4. A eu un poids corporel stable (± 5%) dans les 6 mois précédant le dépistage.
5. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 28 kg/m2 au dépistage
6. A un ECG à 12 dérivations au repos cliniquement normal lors de la visite de dépistage ou, s'il est anormal, considéré comme non cliniquement significatif par l'investigateur principal.

7. Résultats du dépistage en laboratoire comme indiqué ci-dessous :

   1. Rapport AST:ALT ≤ 1, si la valeur AST ou ALT est > LSN
   2. Dépistage Enzymes hépatiques (AST, ALT et ALK PHOS) < 5 x LSN.
   3. Bilirubine totale ≤ 1,3 mg/dL (sauf si maladie de Gilbert)
   4. Numération plaquettaire ≥ 150 000/mm3
   5. Rapport international normalisé (INR) < 1,3
   6. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60/mL/min
   7. Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 9 %.
   8. Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans la plage de référence normale. Remarque : Tout sujet présentant une valeur de TSH non cliniquement significative en dehors de la plage normale peut être inscrit si ses valeurs de T3 et de T4 libre se situent dans la plage normale.

8. Les sujets atteints de pré-diabète ou de diabète de type 2 seront autorisés à participer si les critères suivants sont remplis :

   • Les sujets qui prennent des médicaments antidiabétiques doivent recevoir une dose stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage et ne prévoient pas d'ajustements de dose cliniquement significatifs au cours de l'étude.
   • Les sujets doivent suivre un régime alimentaire / mode de vie stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage et ne pas anticiper de changement cliniquement significatif au cours de l'étude.
9. Les sujets qui prennent de la vitamine E doivent recevoir une dose stable de vitamine E (si ≥ 400 UI) pendant une période d'au moins 4 semaines avant le dépistage et ne prévoient pas d'ajustements de dose pendant la durée de l'étude.
10. Les patients masculins et féminins et leurs partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les contraceptifs barrières [préservatif masculin, préservatif féminin ou diaphragme avec un gel spermicide], les contraceptifs hormonaux [implants, injectables, combinaison orale contraceptifs, patchs transdermiques ou anneaux contraceptifs], ou l'une des méthodes de contraception suivantes (dispositifs intra-utérins, stérilisation tubaire ou vasectomie) ou doit pratiquer une abstinence complète des rapports sexuels à potentiel reproductif depuis l'entrée à l'étude jusqu'à 6 mois après le dernier jour de traitement (excluant les femmes qui ne sont pas en âge de procréer et les hommes qui ont été stérilisés).
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; et Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception et s'abstenir de donner du sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
12. - Le sujet est disposé et capable de donner son consentement éclairé avant la réalisation de toute procédure spécifique à l'étude.
13. Le sujet est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude

Critères d'exclusion : les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'inscription :

1. Toute maladie hépatique concomitante cliniquement significative avec une étiologie autre que la NASH, y compris l'hépatite auto-immune, l'hépatite alcoolique, l'hépatopathie hypoxique/ischémique et la maladie des voies biliaires.

2. Antécédents de consommation d'alcool supérieure à 21/unités/semaine (pour les hommes) et 14/unités/semaine (pour les femmes) au cours des 2 dernières années précédant le dépistage.

   Remarque : l'utilisation du calculateur d'unités en ligne pour la consommation d'alcool est recommandée (par exemple, https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Toute stéatohépatite d'origine médicamenteuse secondaire à l'amiodarone, aux corticostéroïdes, aux œstrogènes, au méthotrexate, à la tétracycline ou à d'autres médicaments connus pour provoquer une stéatose hépatique.
4. - Avoir subi une intervention chirurgicale majeure, y compris une chirurgie hépatique, dans les 6 mois précédant le dépistage jugé cliniquement significatif par l'investigateur.
5. Transplantation hépatique antérieure ou en attente.
6. Antécédents ou présence de cirrhose ou de fibrose de stade 4 dans une biopsie hépatique historique et/ou une décompensation hépatique, y compris une ascite, une encéphalopathie hépatique ou une hémorragie variqueuse.
7. Hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]), hépatite C (définie comme ayant un test anti-VHC positif avec un ARN réflexe détectable du VHC ; Remarque : Sujet avec un test anti-VHC positif et avec un VHC indétectable l'ARN ne serait pas exclu), l'hépatite A aiguë (définie comme des sujets avec un sérum positif pour les anticorps IgM de l'hépatite A (VHA)) ou l'hépatite E aiguë (définie comme ayant des anticorps IgM anti-VHE).
8. Toute infection active nécessitant un traitement systémique au moment du dépistage, qui est considérée comme cliniquement significative par l'investigateur.
9. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'infection par le VIH.
10. Antécédents de diathèse hémorragique dans les 6 mois suivant le dépistage.
11. Toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde traité avec succès sans preuve de métastases.
12. Trouble convulsif nécessitant un traitement anticonvulsivant continu ou avec toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'augmenter le risque de convulsion (par ex. tumeur maligne du SNC)
13. Maladie cardiaque active cliniquement significative qui interférerait avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude selon l'IP.
14. Tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai.
15. Traitement antérieur par Leronlimab ou tout autre antagoniste du CCR5 (par ex. maraviroc) dans les 6 mois précédant le dépistage.
16. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps monoclonaux humanisés.

17. Toute affection nécessitant un traitement systémique continu avec des médicaments immunosuppresseurs (tels que les corticostéroïdes) ou immunomodulateurs.

    Remarque : Les stéroïdes inhalés ou topiques jusqu'à 5 mg par jour de dose équivalente de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

18. Antécédents d'administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du traitement par PRO 140 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant le reste de l'étude.

    Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés. Cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist ®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

19. Participe actuellement à une étude expérimentale ou a reçu un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude