Leronlimab (PRO 140) en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

Criterios de inclusión: Se requiere que los sujetos cumplan con TODOS los siguientes criterios para la inscripción en el estudio:

1. El sujeto es un hombre o una mujer de entre 18 y 75 años inclusive.

2. Evidencia de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) basada en uno de los siguientes criterios:

   • Criterio 1: Diagnóstico de EHNA confirmado histológicamente en una biopsia de hígado, o
   • Criterio 2: FibroScan o Shearwave US durante la selección (o dentro de los 6 meses anteriores a la selección) muestra kPa ≥7 pero <14 y CAP ≥260.
3. El sujeto muestra presencia de fracción de grasa hepática definida por ≥ 8 % en MRI-PDFF y cT1 ≥ 800 ms en la selección.
4. Ha tenido un peso corporal estable (±5%) dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
5. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 28 kg/m2 en la selección
6. Tiene un ECG de 12 derivaciones en reposo clínicamente normal en la visita de selección o, si es anormal, el investigador principal no lo considera clínicamente significativo.

7. Resultados de exámenes de laboratorio como se indica a continuación:

   1. Relación AST:ALT ≤ 1, si el valor AST o ALT es > ULN
   2. Detección de enzimas hepáticas (AST, ALT y ALK PHOS) < 5 x LSN.
   3. Bilirrubina total ≤ 1.3 mg/dL (excepto si la enfermedad de Gilbert)
   4. Recuento de plaquetas ≥ 150.000/mm3
   5. Razón internacional normalizada (INR) < 1,3
   6. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 60/mL/min
   7. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 9%.
   8. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango de referencia normal. Nota: Cualquier sujeto con un valor de TSH no clínicamente significativo fuera del rango normal puede inscribirse si sus valores de T3 y T4 libre están dentro del rango normal.

8. Los sujetos con prediabetes o diabetes tipo 2 podrán participar si se cumplen los siguientes criterios:

   • Los sujetos que estén tomando medicamentos antidiabéticos deben tener una dosis estable durante un período de al menos 3 meses antes de la selección y no anticipar ajustes de dosis clínicamente significativos durante el curso del estudio.
   • Los sujetos deben tener un régimen de dieta/estilo de vida estable durante al menos 3 meses antes de la selección y no anticipar un cambio clínicamente significativo durante el curso del estudio.
9. Los sujetos que toman vitamina E deben recibir una dosis estable de vitamina E (si es ≥ 400 UI) durante un período de al menos 4 semanas antes de la selección y no anticipan ajustes de dosis durante la duración del estudio.
10. Tanto los pacientes masculinos como femeninos y sus parejas en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., anticonceptivos de barrera [condón masculino, condón femenino o diafragma con un gel espermicida], anticonceptivos hormonales [implantes, inyectables, combinación oral anticonceptivos, parches transdérmicos o anillos anticonceptivos], o uno de los siguientes métodos anticonceptivos (dispositivos intrauterinos, esterilización tubárica o vasectomía) o debe practicar la abstinencia total de relaciones sexuales con potencial reproductivo desde el ingreso al estudio hasta 6 meses después del último día de tratamiento (excluidas las mujeres que no están en edad fértil y los hombres que han sido esterilizados).
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio; y Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos y abstenerse de donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
12. El sujeto está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado antes de que se realice cualquier procedimiento específico del estudio.
13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión: Los sujetos que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios serán excluidos de la inscripción:

1. Cualquier enfermedad hepática concurrente clínicamente significativa con una etiología diferente a la NASH, incluida la hepatitis autoinmune, la hepatitis alcohólica, la hepatopatía hipóxica/isquémica y la enfermedad del tracto biliar.

2. Antecedentes de consumo de alcohol superior a 21/unidades/semana (para hombres) y 14/unidades/semana (para mujeres) en los últimos 2 años antes de la selección.

   Nota: Se recomienda el uso de la calculadora de unidades en línea para el consumo de alcohol (p. ej., https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Cualquier esteatohepatitis inducida por fármacos secundaria a amiodarona, corticosteroides, estrógenos, metotrexato, tetraciclina u otros medicamentos que se sabe que causan esteatosis hepática.
4. Se sometió a una cirugía mayor, incluida la cirugía hepática, dentro de los 6 meses anteriores a la selección considerada clínicamente significativa por el investigador.
5. Trasplante hepático previo o pendiente.
6. Antecedentes o presencia de cirrosis o fibrosis en estadio 4 en biopsia hepática histórica y/o descompensación hepática que incluye ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por várices.
7. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg]), hepatitis C (definida como tener una prueba anti-VHC positiva con ARN reflejo detectable del VHC; Nota: Sujeto con prueba anti-VHC positiva y con VHC indetectable no se excluiría el ARN), hepatitis A aguda (definida como sujetos con suero positivo para anticuerpos IgM de hepatitis A (HAV)) o hepatitis E aguda (definida como tener anticuerpos IgM anti-VHE).
8. Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico en el momento de la selección, que el investigador considere clínicamente significativa.
9. Prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por VIH.
10. Antecedentes de diátesis hemorrágica en los 6 meses anteriores a la selección.
11. Cualquier malignidad en los últimos 5 años, excluyendo el carcinoma de células basales tratado con éxito o el carcinoma de células escamosas sin evidencia de metástasis.
12. Trastorno convulsivo que requiere terapia anticonvulsiva continua o con cualquier condición que, a juicio del investigador, es probable que aumente el riesgo de convulsiones (p. malignidad del SNC)
13. Enfermedad cardíaca activa clínicamente significativa que podría interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio según el PI.
14. Cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del juicio.
15. Terapia previa con leronlimab o cualquier otro antagonista de CCR5 (p. maraviroc) dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
16. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos monoclonales humanizados.

17. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con medicamentos inmunosupresores (como corticosteroides) o inmunomoduladores.

    Nota: Los esteroides inhalados o tópicos de hasta 5 mg diarios de dosis equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

18. Antecedentes de administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento con PRO 140 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio.

    Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas. Sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

19. Actualmente participa en un estudio de investigación o recibió un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio