Leronlimabe (PRO 140) em pacientes com esteatohepatite não alcoólica (NASH)

Critérios de inclusão: Os indivíduos devem atender a TODOS os seguintes critérios para inscrição no estudo:

1. O sujeito é um homem ou mulher entre 18 e 75 anos de idade, inclusive.

2. Evidência de esteatohepatite não alcoólica (NASH) com base em um dos seguintes critérios:

   • Critério 1: diagnóstico confirmado histologicamente de NASH em uma biópsia hepática, ou
   • Critério 2: FibroScan ou Shearwave US durante a triagem (ou dentro de 6 meses antes da triagem) mostra kPa ≥7 mas <14 e CAP ≥260.
3. O sujeito mostra a presença de fração de gordura hepática conforme definido por ≥ 8% em MRI-PDFF e cT1 ≥ 800 ms na triagem.
4. Teve um peso corporal estável (±5%) dentro de 6 meses antes da triagem.
5. Índice de Massa Corporal (IMC) ≥ 28 kg/m2 na Triagem
6. Tem ECG de 12 derivações em repouso clinicamente normal na visita de triagem ou, se anormal, considerado clinicamente não significativo pelo investigador principal.

7. Resultados da triagem laboratorial, conforme indicado abaixo:

   1. Relação AST:ALT ≤ 1, se o valor de AST ou ALT for > ULN
   2. Triagem Enzimas hepáticas (AST, ALT e ALK PHOS) < 5 x LSN.
   3. Bilirrubina Total ≤ 1,3 mg/dL (exceto se Doença de Gilbert)
   4. Contagem de plaquetas ≥ 150.000/mm3
   5. Razão normalizada internacional (INR) < 1,3
   6. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60/mL/min
   7. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 9%.
   8. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa de referência normal. Nota: Qualquer indivíduo com um valor de TSH não clinicamente significativo fora da faixa normal pode ser inscrito se seus valores de T3 e T4 livre estiverem dentro da faixa normal.

8. Indivíduos com pré-diabetes ou diabetes tipo 2 poderão participar se os seguintes critérios forem atendidos:

   • Os indivíduos que estão tomando medicamentos antidiabéticos devem estar em uma dose estável por um período de pelo menos 3 meses antes da triagem e não antecipar ajustes de dose clinicamente significativos durante o estudo.
   • Os indivíduos devem estar em um regime de dieta/estilo de vida estável por pelo menos 3 meses antes da triagem e não antecipar uma mudança clinicamente significativa durante o curso do estudo.
9. Os indivíduos que estão tomando vitamina E devem estar em uma dose estável de vitamina E (se ≥ 400 UI) por um período de pelo menos 4 semanas antes da triagem e não antecipar ajustes de dose durante o estudo.
10. Ambos os pacientes, homens e mulheres, e seus parceiros em idade fértil devem concordar em usar dois métodos de contracepção medicamente aceitos (por exemplo, contraceptivos de barreira [preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida], contraceptivos hormonais [implantes, injetáveis, combinação oral anticoncepcionais, adesivos transdérmicos ou anéis anticoncepcionais], ou um dos seguintes métodos de controle de natalidade (dispositivos intrauterinos, esterilização tubária ou vasectomia) ou deve praticar abstinência completa de relações sexuais com potencial reprodutivo desde a entrada no estudo até 6 meses após o último dia de tratamento (excluindo mulheres que não têm potencial para engravidar e homens que foram esterilizados).
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na Visita de Triagem e teste de gravidez negativo na urina antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo; e Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos e abster-se de doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose da intervenção do estudo.
12. O sujeito está disposto e é capaz de dar consentimento informado antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo

Critérios de Exclusão: Os indivíduos que atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios serão excluídos da inscrição:

1. Qualquer doença hepática concomitante clinicamente significativa com uma etiologia diferente da NASH, incluindo hepatite autoimune, hepatite alcoólica, hepatopatia hipóxica/isquêmica e doença do trato biliar.

2. História de consumo de álcool superior a 21/unidades/semana (para homens) e 14/unidades/semana (para mulheres) nos últimos 2 anos antes da triagem.

   Nota: Recomenda-se o uso da calculadora de unidades on-line para consumo de álcool (por exemplo, https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Qualquer esteatohepatite induzida por drogas secundária a amiodarona, corticosteroides, estrogênios, metotrexato, tetraciclina ou outros medicamentos conhecidos por causar esteatose hepática.
4. Submetidos a cirurgia de grande porte, incluindo cirurgia hepática, dentro de 6 meses antes da triagem considerada clinicamente significativa pelo investigador.
5. Transplante de fígado anterior ou pendente.
6. Histórico ou presença de cirrose ou fibrose em estágio 4 em biópsia hepática histórica e/ou descompensação hepática, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento varicoso.
7. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo), hepatite C (definida como tendo um teste anti-HCV positivo com HCV RNA reflexo detectável; Nota: Indivíduo com teste anti-HCV positivo e com HCV indetectável ARN não seria excluído), hepatite A aguda (definida como indivíduos com soro positivo para anticorpo IgM (HAV) da hepatite A) ou hepatite E aguda (definida como tendo anticorpo IgM anti-HEV).
8. Qualquer infecção ativa que requeira terapia sistêmica no momento da triagem, considerada clinicamente significativa pelo investigador.
9. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção pelo HIV.
10. História de diátese hemorrágica dentro de 6 meses após a triagem.
11. Qualquer malignidade nos últimos 5 anos, excluindo carcinoma basocelular tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular sem evidência de metástases.
12. Distúrbio convulsivo que requer terapia anticonvulsivante contínua ou com qualquer condição que, no julgamento do investigador, possa aumentar o risco de convulsão (p. malignidade do SNC)
13. Doença cardíaca ativa clinicamente significativa que interferiria na condução do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo de acordo com o PI.
14. Quaisquer transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
15. Terapia anterior com Leronlimabe ou qualquer outro antagonista de CCR5 (por exemplo, maraviroc) dentro de 6 meses antes da triagem.
16. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais humanizados.

17. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico contínuo com medicamentos imunossupressores (como corticosteróides) ou imunomoduladores.

    Nota: Esteróides inalatórios ou tópicos de até 5 mg de dose equivalente diária de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

18. Histórico de administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início do tratamento com PRO 140 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo.

    Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas. No entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist ®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

19. Atualmente participando de um estudo experimental ou recebeu um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do medicamento do estudo