Leronlimab (PRO 140) bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Opnamecriteria: Proefpersonen moeten voldoen aan ALLE volgende criteria voor deelname aan het onderzoek:

1. Onderwerp is een man of vrouw tussen de 18 en 75 jaar oud.

2. Bewijs van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) op basis van een van de volgende criteria:

   • Criteria 1: Histologisch bevestigde diagnose van NASH op een leverbiopsie, of
   • Criteria 2: FibroScan of Shearwave US toont tijdens screening (of binnen 6 maanden voor screening) kPa ≥7 maar <14 en CAP ≥260.
3. Proefpersoon vertoont aanwezigheid van levervetfractie zoals gedefinieerd door ≥ 8% op MRI-PDFF en cT1 ≥ 800 ms bij screening.
4. Heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een stabiel lichaamsgewicht gehad (±5%).
5. Body Mass Index (BMI) ≥ 28 kg/m2 bij screening
6. Heeft een klinisch normaal 12-leads ECG in rust tijdens het screeningsbezoek of, indien abnormaal, door de hoofdonderzoeker als niet klinisch significant beschouwd.

7. Resultaten van laboratoriumscreening zoals hieronder aangegeven:

   1. AST:ALAT-verhouding ≤ 1, als de ASAT- of ALAT-waarde > ULN is
   2. Screening Leverenzymen (AST, ALT en ALK PHOS) < 5 x ULN.
   3. Totaal Bilirubine ≤ 1,3 mg/dL (behalve bij de ziekte van Gilbert)
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 150.000/mm3
   5. Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,3
   6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60/ml/min
   7. Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 9%.
   8. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen normaal referentiebereik. Opmerking: Elke proefpersoon met een niet-klinisch significante TSH-waarde buiten het normale bereik kan worden ingeschreven als hun T3- en vrije T4-waarden binnen het normale bereik vallen.

8. Proefpersonen met pre-diabetes of diabetes type 2 mogen deelnemen als aan de volgende criteria wordt voldaan:

   • Proefpersonen die antidiabetica gebruiken, moeten een stabiele dosis hebben gedurende een periode van ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening en verwachten geen klinisch significante dosisaanpassingen in de loop van het onderzoek.
   • Proefpersonen moeten gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening een stabiel dieet/levensstijl volgen en verwachten geen klinisch significante verandering in de loop van het onderzoek.
9. Proefpersonen die vitamine E gebruiken, moeten een stabiele dosis vitamine E krijgen (indien ≥ 400 IE) gedurende een periode van ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening en verwachten geen dosisaanpassingen gedurende de duur van het onderzoek.
10. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten en hun partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om twee medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiva, transdermale pleisters of anticonceptieringen], of een van de volgende anticonceptiemethoden (spiraaltjes, sterilisatie van de eileiders of vasectomie) of volledige onthouding van geslachtsgemeenschap vanaf het begin van de studie tot 6 maanden na de laatste dag van de behandeling (exclusief vrouwen die niet zwanger kunnen worden en mannen die gesteriliseerd zijn).
11. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en een negatieve urinezwangerschapstest voordat ze de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen; en mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om anticonceptie te gebruiken en zich te onthouden van het doneren van sperma gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studie-interventie.
12. De proefpersoon is bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven voordat er onderzoekspecifieke procedures worden uitgevoerd.
13. Proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, laboratoriumtests, andere studieprocedures en studiebeperkingen

Uitsluitingscriteria: Onderwerpen die aan EEN van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van inschrijving:

1. Elke gelijktijdige klinisch significante leverziekte met een andere etiologie dan NASH, waaronder auto-immuunhepatitis, alcoholische hepatitis, hypoxische/ischemische hepatopathie en aandoeningen van de galwegen.

2. Geschiedenis van alcoholconsumptie van meer dan 21/eenheden/week (voor mannen) en 14/eenheden/week (voor vrouwen) in de laatste 2 jaar voorafgaand aan de screening.

   Opmerking: het gebruik van een online eenheidscalculator voor alcoholgebruik wordt aanbevolen (bijv. https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Elke door geneesmiddelen veroorzaakte steatohepatitis secundair aan amiodaron, corticosteroïden, oestrogenen, methotrexaat, tetracycline of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken.
4. Onderging een grote operatie, waaronder een leveroperatie, binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening die door de onderzoeker als klinisch significant werd beschouwd.
5. Eerdere of lopende levertransplantatie.
6. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van cirrose of stadium 4 fibrose in historische leverbiopsie en/of leverdecompensatie waaronder ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloeding.
7. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test), hepatitis C (gedefinieerd als het hebben van een positieve anti-HCV-test met detecteerbaar reflex-HCV-RNA; Opmerking: Proefpersoon met positieve anti-HCV-test en met niet-detecteerbaar HCV RNA zou niet worden uitgesloten), acute hepatitis A (gedefinieerd als proefpersonen met serumpositief voor hepatitis A IgM (HAV)-antilichaam) of acute hepatitis E (gedefinieerd als personen met anti-HEV IgM-antilichaam).
8. Elke actieve infectie waarvoor op het moment van screening systemische therapie nodig is en die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.
9. Positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of HIV-infectie.
10. Geschiedenis van bloedingsdiathese binnen 6 maanden na screening.
11. Elke maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van succesvol behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom zonder bewijs van metastasen.
12. Aandoening van epileptische aanvallen die voortdurende anti-epileptische therapie vereist of met een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico op epileptische aanvallen waarschijnlijk vergroot (bijv. maligniteit van het CZS)
13. Klinisch significante actieve hartaandoening die volgens de PI het onderzoeksgedrag of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou verstoren.
14. Alle bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
15. Eerdere behandeling met Leronlimab of een andere CCR5-antagonist (bijv. maraviroc) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
16. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op gehumaniseerde monoklonale antilichamen.

17. Elke aandoening die continue systemische behandeling met immunosuppressiva (zoals corticosteroïden) of immunomodulerende medicatie vereist.

    Opmerking: Geïnhaleerde of topische steroïden tot 5 mg dagelijkse prednison-equivalente dosis zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

18. Geschiedenis van toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan de start van de PRO 140-behandeling of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de rest van het onderzoek.

    Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist ®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

19. Momenteel deelnemend aan een onderzoeksstudie of een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel