Leronlimab (PRO 140) in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH)

Criteri di inclusione: i soggetti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri per l'arruolamento nello studio:

1. Il soggetto è un maschio o una femmina di età compresa tra i 18 e i 75 anni inclusi.

2. Evidenza di steatoepatite non alcolica (NASH) basata su uno dei seguenti criteri:

   • Criterio 1: diagnosi istologicamente confermata di NASH su una biopsia epatica, o
   • Criterio 2: FibroScan o Shearwave US durante lo screening (o entro 6 mesi prima dello screening) mostra kPa ≥7 ma <14 e CAP ≥260.
3. Il soggetto mostra la presenza di frazione grassa epatica come definita da ≥ 8% su MRI-PDFF e cT1 ≥ 800 ms allo Screening.
4. - Ha avuto un peso corporeo stabile (±5%) entro 6 mesi prima dello screening.
5. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 28 kg/m2 allo screening
6. Presenta un ECG a 12 derivazioni a riposo clinicamente normale alla visita di screening o, se anormale, considerato clinicamente non significativo dal ricercatore principale.

7. Risultati dello screening di laboratorio come indicato di seguito:

   1. Rapporto AST:ALT ≤ 1, se il valore AST o ALT è > ULN
   2. Screening Enzimi epatici (AST, ALT e ALK PHOS) < 5 x ULN.
   3. Bilirubina totale ≤ 1,3 mg/dL (tranne in caso di malattia di Gilbert)
   4. Conta piastrinica ≥ 150.000/mm3
   5. Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,3
   6. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60/mL/min
   7. Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 9%.
   8. Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il normale intervallo di riferimento. Nota: qualsiasi soggetto con un valore di TSH non clinicamente significativo al di fuori dell'intervallo normale può essere arruolato se i suoi valori di T3 e T4 libero rientrano nell'intervallo normale.

8. I soggetti con pre-diabete o diabete di tipo 2 potranno partecipare se vengono soddisfatti i seguenti criteri:

   • I soggetti che stanno assumendo farmaci antidiabetici devono assumere una dose stabile per un periodo di almeno 3 mesi prima dello screening e non prevedere aggiustamenti della dose clinicamente significativi durante il corso dello studio.
   • I soggetti devono seguire un regime dietetico/stile di vita stabile per almeno 3 mesi prima dello screening e non prevedere un cambiamento clinicamente significativo durante il corso dello studio.
9. I soggetti che assumono vitamina E devono assumere una dose stabile di vitamina E (se ≥ 400 UI) per un periodo di almeno 4 settimane prima dello screening e non prevedere aggiustamenti della dose per la durata dello studio.
10. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile e i loro partner in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es. contraccettivi di barriera [preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida], contraccettivi ormonali [impianti, contraccettivi, cerotti transdermici o anelli contraccettivi], o uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite (dispositivi intrauterini, sterilizzazione tubarica o vasectomia) o deve praticare l'astinenza completa dai rapporti del potenziale riproduttivo dall'ingresso nello studio a 6 mesi dopo l'ultimo giorno di trattamento (escluse le donne non in età fertile e gli uomini sterilizzati).
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio; e I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione e astenersi dal donare lo sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
12. - Il soggetto è disposto e in grado di fornire il consenso informato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio.
13. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio

Criteri di esclusione: i soggetti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri saranno esclusi dall'iscrizione:

1. Qualsiasi malattia epatica concomitante clinicamente significativa con un'eziologia diversa dalla NASH, incluse epatite autoimmune, epatite alcolica, epatopatia ipossica/ischemica e malattia del tratto biliare.

2. Storia di consumo di alcol superiore a 21/unità/settimana (per i maschi) e 14/unità/settimana (per le femmine) negli ultimi 2 anni prima dello screening.

   Nota: si consiglia l'uso del calcolatore di unità online per il consumo di alcol (ad es. https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Qualsiasi steatoepatite indotta da farmaci secondaria ad amiodarone, corticosteroidi, estrogeni, metotrexato, tetraciclina o altri farmaci noti per causare steatosi epatica.
4. - Ha subito un intervento chirurgico importante, inclusa la chirurgia epatica, entro 6 mesi prima dello screening ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore.
5. Trapianto di fegato precedente o in attesa.
6. Storia o presenza di cirrosi o fibrosi di stadio 4 nella biopsia epatica storica e/o scompenso epatico inclusa ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici.
7. Epatite B attiva (definita come avente un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]), epatite C (definita come avente un test anti-HCV positivo con HCV RNA riflesso rilevabile; Nota: Soggetto con test anti-HCV positivo e con HCV non rilevabile l'RNA non sarebbe escluso), epatite acuta A (definita come soggetti con siero positivo per anticorpi IgM anti-epatite A (HAV)) o epatite acuta E (definita come avente anticorpi IgM anti-HEV).
8. Qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica al momento dello screening, considerata clinicamente significativa per lo sperimentatore.
9. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da HIV.
10. Storia di diatesi emorragica entro 6 mesi dallo screening.
11. Qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni, escluso il carcinoma basocellulare trattato con successo o il carcinoma a cellule squamose senza evidenza di metastasi.
12. Disturbo convulsivo che richiede una terapia anticonvulsiva in corso o con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio di convulsioni (ad es. malignità del SNC)
13. - Malattia cardiaca attiva clinicamente significativa che interferirebbe con la conduzione dello studio o l'interpretazione dei risultati dello studio secondo il PI.
14. Qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. Terapia precedente con Leronlimab o qualsiasi altro antagonista CCR5 (ad es. maraviroc) entro 6 mesi prima dello screening.
16. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi monoclonali umanizzati.

17. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con farmaci immunosoppressivi (come i corticosteroidi) o immunomodulatori.

    Nota: gli steroidi per via inalatoria o topica fino a 5 mg di dose giornaliera equivalente di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

18. Storia della somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio del trattamento con PRO 140 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il resto dello studio.

    Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti. Tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist ®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

19. Partecipa attualmente a uno studio sperimentale o ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio