Leronlimab (PRO 140) bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)

Einschlusskriterien: Die Probanden müssen ALLE der folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Das Subjekt ist ein Mann oder eine Frau zwischen 18 und 75 Jahren einschließlich.

2. Nachweis einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) anhand eines der folgenden Kriterien:

   • Kriterium 1: histologisch bestätigte Diagnose von NASH bei einer Leberbiopsie, oder
   • Kriterium 2: FibroScan oder Shearwave US während des Screenings (oder innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) zeigt kPa ≥7, aber <14 und CAP ≥260.
3. Das Subjekt zeigt das Vorhandensein einer hepatischen Fettfraktion, wie definiert durch ≥ 8 % auf MRI-PDFF und cT1 ≥ 800 ms beim Screening.
4. Hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening ein stabiles Körpergewicht (±5 %) gehabt.
5. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 28 kg/m2 beim Screening
6. Hat beim Screening-Besuch ein klinisch normales Ruhe-EKG mit 12 Ableitungen oder, falls abnormal, vom Hauptprüfarzt als klinisch nicht signifikant angesehen.

7. Labor-Screening-Ergebnisse wie unten angegeben:

   1. AST:ALT-Verhältnis ≤ 1, wenn AST- oder ALT-Wert > ULN ist
   2. Screening Leberenzyme (AST, ALT und ALK PHOS) < 5 x ULN.
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,3 mg/dL (außer bei Gilbert-Krankheit)
   4. Thrombozytenzahl ≥ 150.000/mm3
   5. International normalisierte Ratio (INR) < 1,3
   6. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60/ml/min
   7. Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 9 %.
   8. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im normalen Referenzbereich. Hinweis: Jeder Proband mit einem klinisch nicht signifikanten TSH-Wert außerhalb des normalen Bereichs kann aufgenommen werden, wenn seine Werte für T3 und freies T4 innerhalb des normalen Bereichs liegen.

8. Personen mit Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes dürfen teilnehmen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Probanden, die Antidiabetika einnehmen, sollten vor dem Screening mindestens 3 Monate lang eine stabile Dosis einnehmen und erwarten keine klinisch signifikanten Dosisanpassungen im Verlauf der Studie.
   • Die Probanden müssen vor dem Screening mindestens 3 Monate lang ein stabiles Ernährungs- / Lebensstilregime einhalten und erwarten keine klinisch signifikante Änderung im Verlauf der Studie.
9. Probanden, die Vitamin E einnehmen, sollten für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor dem Screening eine stabile Vitamin E-Dosis (wenn ≥ 400 IE) erhalten und erwarten keine Dosisanpassungen für die Dauer der Studie.
10. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten und ihre Partner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden (z Verhütungsmittel, transdermale Pflaster oder Verhütungsringe] oder eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar, Eileitersterilisation oder Vasektomie) oder muss vom Studieneintritt bis 6 Monate nach dem letzten Behandlungstag eine vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr praktizieren (ausgenommen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sterilisiert wurden).
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben, bevor sie die erste Dosis des Studienmedikaments erhalten; und männliche Teilnehmer müssen zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention auf die Spende von Sperma zu verzichten.
12. Der Proband ist bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden.
13. Der Proband ist bereit und in der Lage, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten

Ausschlusskriterien: Probanden, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Einschreibung ausgeschlossen:

1. Jede gleichzeitige klinisch signifikante Lebererkrankung mit einer anderen Ätiologie als NASH, einschließlich Autoimmunhepatitis, alkoholischer Hepatitis, hypoxischer/ischämischer Hepatopathie und Erkrankung der Gallenwege.

2. Vorgeschichte des Alkoholkonsums von mehr als 21/Einheiten/Woche (für Männer) und 14/Einheiten/Woche (für Frauen) innerhalb der letzten 2 Jahre vor dem Screening.

   Hinweis: Die Verwendung des Online-Einheitenrechners für den Alkoholkonsum wird empfohlen (z. B. https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Jede medikamenteninduzierte Steatohepatitis als Folge von Amiodaron, Kortikosteroiden, Östrogenen, Methotrexat, Tetracyclin oder anderen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Steatose verursachen.
4. Unterzog sich einer größeren Operation, einschließlich einer Leberoperation, innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, das vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wurde.
5. Vorherige oder bevorstehende Lebertransplantation.
6. Vorgeschichte oder Vorliegen einer Zirrhose oder einer Fibrose im Stadium 4 in einer früheren Leberbiopsie und/oder hepatischer Dekompensation einschließlich Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder Varizenblutung.
7. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test), Hepatitis C (definiert als positiver Anti-HCV-Test mit nachweisbarer Reflex-HCV-RNA; Hinweis: Proband mit positivem Anti-HCV-Test und nicht nachweisbarem HCV RNA würde nicht ausgeschlossen), akute Hepatitis A (definiert als Patienten mit positivem Serum für Hepatitis-A-IgM (HAV)-Antikörper) oder akute Hepatitis E (definiert als Träger von Anti-HEV-IgM-Antikörpern).
8. Jede aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings eine systemische Therapie erfordert, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen wird.
9. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder HIV-Infektion.
10. Blutungsdiathese in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
11. Jede bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgenommen erfolgreich behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom ohne Nachweis von Metastasen.
12. Anfallsleiden, das eine fortlaufende Antiepileptika-Therapie erfordert, oder mit einem Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich das Anfallsrisiko erhöht (z. ZNS-Malignität)
13. Klinisch signifikante aktive Herzerkrankung, die die Studiendurchführung oder die Interpretation der Studienergebnisse gemäß dem PI beeinträchtigen würde.
14. Alle bekannten psychiatrischen oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Vorherige Therapie mit Leronlimab oder einem anderen CCR5-Antagonisten (z. Maraviroc) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
16. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf humanisierte monoklonale Antikörper.

17. Jeder Zustand, der eine kontinuierliche systemische Behandlung mit immunsuppressiven (z. B. Kortikosteroiden) oder immunmodulatorischen Medikamenten erfordert.

    Hinweis: Inhalative oder topische Steroide von bis zu 5 mg täglicher Prednison-Äquivalentdosis sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung erlaubt.

18. Vorgeschichte der Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der PRO 140-Behandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während des Rests der Studie erforderlich sein wird.

    Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt. Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

19. Derzeitige Teilnahme an einer Prüfstudie oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments