Леронлимаб (PRO 140) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (NASH)

Критерии включения: Субъекты должны соответствовать ВСЕМ следующим критериям для включения в исследование:

1. Субъект — мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно.

2. Признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на основании одного из следующих критериев:

   • Критерий 1: гистологически подтвержденный диагноз НАСГ при биопсии печени или
   • Критерий 2: УЗИ FibroScan или Shearwave во время скрининга (или в течение 6 месяцев до скрининга) показывает кПа ≥7, но <14 и CAP ≥260.
3. Субъект показывает наличие фракции жира в печени, определяемое ≥ 8% на MRI-PDFF и cT1 ≥ 800 мс при скрининге.
4. Имела стабильную массу тела (±5%) в течение 6 месяцев до скрининга.
5. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 28 кг/м2 при скрининге
6. Имеет клинически нормальную ЭКГ в 12 отведениях в покое на скрининговом визите или, в случае отклонения от нормы, главный исследователь считает клинически незначимым.

7. Результаты лабораторного скрининга указаны ниже:

   1. Соотношение АСТ:АЛТ ≤ 1, если значение АСТ или АЛТ > ВГН
   2. Скрининг ферментов печени (AST, ALT и ALK PHOS) < 5 x ULN.
   3. Общий билирубин ≤ 1,3 мг/дл (за исключением болезни Жильбера)
   4. Количество тромбоцитов ≥ 150 000/мм3
   5. Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,3
   6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60/мл/мин.
   7. Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 9%.
   8. Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Примечание. Любой субъект с неклинически значимым значением ТТГ за пределами нормального диапазона может быть включен в исследование, если его значения Т3 и свободного Т4 находятся в пределах нормы.

8. Субъекты с преддиабетом или диабетом 2 типа будут допущены к участию при соблюдении следующих критериев:

   • Субъекты, принимающие противодиабетические препараты, должны получать стабильную дозу в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и не ожидать клинически значимой корректировки дозы в ходе исследования.
   • Субъекты должны соблюдать стабильный режим питания/образа жизни в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и не ожидать клинически значимых изменений в ходе исследования.
9. Субъекты, принимающие витамин Е, должны получать стабильную дозу витамина Е (если ≥ 400 МЕ) в течение как минимум 4 недель до скрининга и не ожидают корректировки дозы на время исследования.
10. Пациенты мужского и женского пола и их партнеры детородного возраста должны согласиться на использование двух принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерные контрацептивы [мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма со спермицидным гелем], гормональные контрацептивы [имплантаты, инъекции, комбинированные пероральные контрацептивы). противозачаточные средства, трансдермальные пластыри или противозачаточные кольца], или один из следующих методов контроля над рождаемостью (внутриматочные спирали, трубная стерилизация или вазэктомия), или должны практиковать полное воздержание от полового акта репродуктивного потенциала с момента включения в исследование до 6 месяцев после последнего дня лечения (за исключением женщин, не способных к деторождению, и стерилизованных мужчин).
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови во время скринингового визита и отрицательный результат теста мочи на беременность до получения первой дозы исследуемого препарата; и Участники мужского пола должны согласиться использовать противозачаточные средства и воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
12. Субъект желает и может дать информированное согласие до выполнения каких-либо конкретных процедур исследования.
13. Субъект желает и может соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные анализы, другие процедуры исследования и ограничения исследования.

Критерии исключения: Субъекты, соответствующие ЛЮБОМУ из следующих критериев, будут исключены из зачисления:

1. Любое сопутствующее клинически значимое заболевание печени с этиологией, отличной от НАСГ, включая аутоиммунный гепатит, алкогольный гепатит, гипоксическую/ишемическую гепатопатию и заболевание желчевыводящих путей.

2. Употребление алкоголя в анамнезе более 21 порции в неделю (для мужчин) и 14 порций в неделю (для женщин) в течение последних 2 лет до скрининга.

   Примечание. Рекомендуется использовать онлайн-калькулятор единиц потребления алкоголя (например, https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator).

3. Любой лекарственный стеатогепатит, вторичный по отношению к амиодарону, кортикостероидам, эстрогенам, метотрексату, тетрациклину или другим лекарствам, вызывающим стеатоз печени.
4. Перенес серьезную хирургическую операцию, включая операцию на печени, в течение 6 месяцев до скрининга, признанного исследователем клинически значимым.
5. Предшествующая или ожидающая трансплантация печени.
6. Наличие в анамнезе или наличие цирроза или фиброза 4-й стадии при биопсии печени в анамнезе и/или печеночной декомпенсации, включая асцит, печеночную энцефалопатию или кровотечение из варикозно расширенных вен.
7. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]), гепатит С (определяется как наличие положительного теста на анти-ВГС с обнаруживаемой рефлекторной РНК ВГС; РНК не исключается), острый гепатит А (определяется как субъекты с положительной сывороткой на антитела IgM к гепатиту А (HAV)) или острый гепатит Е (определяется как наличие антител IgM к HEV).
8. Любая активная инфекция, требующая системной терапии во время скрининга, которая, по мнению исследователя, считается клинически значимой.
9. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или ВИЧ-инфекцию.
10. Геморрагический диатез в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга.
11. Любое злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением успешно вылеченного базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака без признаков метастазов.
12. Судорожное расстройство, требующее постоянной противосудорожной терапии, или с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск судорог (например, злокачественное новообразование ЦНС)
13. Клинически значимое активное сердечное заболевание, которое может помешать проведению исследования или интерпретации результатов исследования в соответствии с PI.
14. Любые известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
15. Предшествующая терапия леронлимабом или любым другим антагонистом CCR5 (например, маравирок) в течение 6 месяцев до скрининга.
16. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на гуманизированные моноклональные антитела в анамнезе.

17. Любое состояние, требующее постоянного системного лечения иммунодепрессантами (такими как кортикостероиды) или иммуномодулирующими препаратами.

    Примечание. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды в эквивалентной дозе преднизолона до 5 мг в сутки.

18. История введения живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель до начала лечения PRO 140 или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение оставшейся части исследования.

    Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены к применению. Однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

19. В настоящее время участвует в исследовательском исследовании или получает исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до введения исследуемого препарата.