Leronlimab (PRO 140) u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH)

Kryteria włączenia: Uczestnicy muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria włączenia do badania:

1. Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 75 lat włącznie.

2. Dowody na niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) na podstawie jednego z następujących kryteriów:

   • Kryterium 1: Histologicznie potwierdzone rozpoznanie NASH na podstawie biopsji wątroby lub
   • Kryterium 2: FibroScan lub Shearwave USG podczas skriningu (lub w ciągu 6 miesięcy przed screeningiem) wykazuje kPa ≥7 ale <14 i CAP ≥260.
3. Pacjent wykazuje obecność wątrobowej frakcji tłuszczowej określonej jako ≥ 8% w MRI-PDFF i cT1 ​​≥ 800 ms podczas badania przesiewowego.
4. Miał stabilną masę ciała (±5%) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
5. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 28 kg/m2 podczas badania przesiewowego
6. Ma klinicznie prawidłowe spoczynkowe 12-odprowadzeniowe EKG podczas wizyty przesiewowej lub, jeśli jest nieprawidłowe, zostało uznane przez głównego badacza za nieistotne klinicznie.

7. Wyniki przesiewowych badań laboratoryjnych, jak wskazano poniżej:

   1. Stosunek AST:ALT ≤ 1, jeśli wartość AST lub ALT jest > ULN
   2. Badanie przesiewowe enzymów wątrobowych (AST, ALT i ALK PHOS) < 5 x GGN.
   3. Bilirubina całkowita ≤ 1,3 mg/dl (z wyjątkiem choroby Gilberta)
   4. Liczba płytek krwi ≥ 150 000/mm3
   5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,3
   6. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60/ml/min
   7. Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 9%.
   8. Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w normalnym zakresie referencyjnym. Uwaga: każdy pacjent z nieistotną klinicznie wartością TSH poza normalnym zakresem może zostać włączony, jeśli jego wartości T3 i wolnej T4 mieszczą się w normalnym zakresie.

8. Osoby ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą typu 2 zostaną dopuszczone do udziału, jeśli zostaną spełnione następujące kryteria:

   • Pacjenci, którzy przyjmują leki przeciwcukrzycowe, powinni przyjmować stabilną dawkę przez okres co najmniej 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i nie należy spodziewać się klinicznie istotnych zmian dawki w trakcie badania.
   • Uczestnicy muszą być na stałym schemacie diety/stylu życia przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i nie należy spodziewać się klinicznie istotnej zmiany w trakcie badania.
9. Osoby przyjmujące witaminę E powinny przyjmować stabilną dawkę witaminy E (jeśli ≥ 400 IU) przez okres co najmniej 4 tygodni przed badaniem przesiewowym i nie przewidują modyfikacji dawki w czasie trwania badania.
10. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskiej oraz ich partnerzy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. mechanicznych środków antykoncepcyjnych [prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub krążek z żelem plemnikobójczym], hormonalnych środków antykoncepcyjnych [implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, plastry transdermalne lub krążki antykoncepcyjne] lub jedną z następujących metod kontroli urodzeń (wkładki wewnątrzmaciczne, sterylizacja jajowodów lub wazektomia) lub musi przestrzegać całkowitej abstynencji od stosunków płciowych w okresie od rozpoczęcia badania do 6 miesięcy po ostatnim dniu leczenia (z wyłączeniem kobiet, które nie są w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy zostali wysterylizowani).
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; oraz Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji i powstrzymać się od oddawania nasienia przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki interwencji badawczej.
12. Uczestnik jest chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych

Kryteria wykluczenia: Uczestnicy spełniający DOWOLNE z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z rejestracji:

1. Każda współistniejąca klinicznie istotna choroba wątroby o etiologii innej niż NASH, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, niedotlenienie/niedokrwienna hepatopatia i choroba dróg żółciowych.

2. Historia spożycia alkoholu powyżej 21 jednostek/tydzień (dla mężczyzn) i 14 jednostek/tydzień (dla kobiet) w ciągu ostatnich 2 lat przed badaniem przesiewowym.

   Uwaga: Zaleca się korzystanie z internetowego kalkulatora jednostek spożycia alkoholu (np. https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Każde polekowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby wtórne do amiodaronu, kortykosteroidów, estrogenów, metotreksatu, tetracykliny lub innych leków powodujących stłuszczenie wątroby.
4. Przeszedł poważną operację, w tym operację wątroby, w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym uznanym przez badacza za klinicznie istotne.
5. Przebyta lub oczekująca transplantacja wątroby.
6. Historia lub obecność marskości wątroby lub zwłóknienia stopnia 4 w biopsji wątroby w wywiadzie i/lub dekompensacja czynności wątroby, w tym wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa lub krwawienie z żylaków.
7. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako dodatni wynik testu anty-HCV z wykrywalnym odruchowym RNA HCV; Uwaga: osoba z dodatnim wynikiem testu anty-HCV i niewykrywalnym HCV RNA nie byłoby wykluczone), ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu A (zdefiniowanego jako osoby z dodatnim wynikiem surowicy na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu A IgM (HAV)) lub ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu E (zdefiniowanego jako mające przeciwciała anty-HEV IgM).
8. Każda aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w czasie badania przesiewowego, która według badacza zostanie uznana za istotną klinicznie.
9. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zakażenia wirusem HIV.
10. Historia skazy krwotocznej w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
11. Każdy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyłączeniem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego bez objawów przerzutów.
12. Zaburzenie napadowe wymagające ciągłej terapii przeciwdrgawkowej lub w jakimkolwiek stanie, który w ocenie badacza może zwiększać ryzyko napadu padaczkowego (np. nowotwór OUN)
13. Klinicznie istotna czynna choroba serca, która mogłaby zakłócić prowadzenie badania lub interpretację wyników badania zgodnie z PI.
14. Wszelkie znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
15. Wcześniejsze leczenie leronlimabem lub jakimkolwiek innym antagonistą CCR5 (np. marawirok) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
16. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na humanizowane przeciwciała monoklonalne.

17. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego lekami immunosupresyjnymi (takimi jak kortykosteroidy) lub immunomodulującymi.

    Uwaga: Wziewne lub miejscowe steroidy w dawce do 5 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

18. Historia podania żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia PRO 140 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana przez pozostałą część badania.

    Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone. Jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist ®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

19. Obecnie uczestniczy w badaniu naukowym lub otrzymał badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku