Leronlimab (PRO 140) u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH)

Kritéria pro zařazení: Subjekty musí splnit VŠECHNA z následujících kritérií pro zařazení do studie:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně.

2. Důkaz nealkoholické steatohepatitidy (NASH) na základě jednoho z následujících kritérií:

   • Kritéria 1: Histologicky potvrzená diagnóza NASH na jaterní biopsii, popř
   • Kritéria 2: FibroScan nebo Shearwave US během screeningu (nebo během 6 měsíců před screeningem) ukazuje kPa ≥7, ale <14 a CAP ≥260.
3. Subjekt vykazuje přítomnost frakce tuku v játrech, jak je definována ≥ 8 % na MRI-PDFF a cT1 ≥ 800 ms při screeningu.
4. Měl stabilní tělesnou hmotnost (±5 %) během 6 měsíců před screeningem.
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 28 kg/m2 při screeningu
6. Má klinicky normální klidové 12svodové EKG při screeningové návštěvě nebo, pokud je abnormální, hlavní zkoušející považuje za klinicky nevýznamné.

7. Výsledky laboratorního screeningu, jak je uvedeno níže:

   1. Poměr AST:ALT ≤ 1, pokud je hodnota AST nebo ALT > ULN
   2. Screening jaterních enzymů (AST, ALT a ALK PHOS) < 5 x ULN.
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,3 mg/dl (s výjimkou Gilbertovy choroby)
   4. Počet krevních destiček ≥ 150 000/mm3
   5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,3
   6. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60/ml/min
   7. Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 9 %.
   8. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním referenčním rozmezí. Poznámka: Každý subjekt s neklinicky významnou hodnotou TSH mimo normální rozmezí může být zapsán, pokud jsou jeho hodnoty T3 a volného T4 v normálním rozmezí.

8. Subjekty s prediabetem nebo diabetem 2. typu se budou moci zúčastnit, pokud budou splněna následující kritéria:

   • Subjekty, které užívají antidiabetické léky, by měly být na stabilní dávce po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a neočekávají klinicky významné úpravy dávky v průběhu studie.
   • Subjekty musí být na stabilní dietě/režimu životního stylu alespoň 3 měsíce před screeningem a neočekávají klinicky významnou změnu v průběhu studie.
9. Subjekty, které užívají vitamín E, by měly být na stabilní dávce vitamínu E (pokud ≥ 400 IU) po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a neočekávat úpravy dávky po dobu trvání studie.
10. Pacientky i ženy a jejich partneři ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. antikoncepce, transdermální náplasti nebo antikoncepční kroužky] nebo některou z následujících metod antikoncepce (nitroděložní tělíska, tubární sterilizace nebo vasektomie) nebo musí praktikovat úplnou abstinenci od pohlavního styku reprodukčního potenciálu od vstupu do studie do 6 měsíců po posledním dni léčby (s výjimkou žen, které nejsou ve fertilním věku, a mužů, kteří byli sterilizováni).
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči před podáním první dávky studovaného léku; a mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce a zdržet se darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijního zásahu.
12. Subjekt je ochoten a schopen dát informovaný souhlas před provedením jakýchkoli specifických postupů pro studii.
13. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy, další studijní postupy a omezení studie

Kritéria vyloučení: Subjekty splňující JAKÉKOLI z následujících kritérií budou ze zápisu vyloučeny:

1. Jakékoli souběžné klinicky významné onemocnění jater s jinou etiologií než NASH, včetně autoimunitní hepatitidy, alkoholické hepatitidy, hypoxické/ischemické hepatopatie a onemocnění žlučových cest.

2. Anamnéza konzumace alkoholu vyšší než 21/jednotek/týden (u mužů) a 14/jednotek/týden (u žen) během posledních 2 let před screeningem.

   Poznámka: Pro spotřebu alkoholu se doporučuje použít online kalkulačku jednotek (např. https://alcoholchange.org.uk/alcohol-facts/interactive-tools/unit-calculator)

3. Jakákoli steatohepatitida vyvolaná léky sekundární k amiodaronu, kortikosteroidům, estrogenům, metotrexátu, tetracyklinu nebo jiným lékům, o kterých je známo, že způsobují steatózu jater.
4. Podstoupil velkou operaci, včetně operace jater, během 6 měsíců před screeningem, který zkoušející považoval za klinicky významný.
5. Před nebo čekající transplantace jater.
6. Anamnéza nebo přítomnost cirhózy nebo fibrózy stadia 4 při historické biopsii jater a/nebo jaterní dekompenzaci včetně ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů.
7. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]), hepatitida C (definovaná jako pozitivní Anti-HCV test s detekovatelnou reflexní HCV RNA; Poznámka: Subjekt s pozitivním Anti-HCV testem a s nedetekovatelnou HCV RNA by nebyla vyloučena), akutní hepatitida A (definovaná jako jedinci se sérem pozitivním na IgM (HAV) protilátku proti hepatitidě A) nebo akutní hepatitida E (definovaná jako mající anti-HEV IgM protilátku).
8. Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu v době screeningu, která je podle zkoušejícího považována za klinicky významnou.
9. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo infekci HIV.
10. Krvácející diatéza v anamnéze do 6 měsíců od screeningu.
11. Jakákoli malignita během posledních 5 let, s výjimkou úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu bez známek metastáz.
12. Záchvatová porucha vyžadující pokračující protizáchvatovou léčbu nebo s jakýmkoli stavem, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně zvyšuje riziko záchvatu (např. malignita CNS)
13. Klinicky významné aktivní srdeční onemocnění, které by narušovalo provádění studie nebo interpretaci výsledků studie podle PI.
14. Jakékoli známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Předchozí léčba leronlimabem nebo jiným antagonistou CCR5 (např. maravirok) během 6 měsíců před screeningem.
16. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na humanizované monoklonální protilátky v anamnéze.

17. Jakýkoli stav vyžadující nepřetržitou systémovou léčbu imunosupresivy (jako jsou kortikosteroidy) nebo imunomodulačními léky.

    Poznámka: Inhalační nebo topické steroidy až do 5 mg denní ekvivalentní dávky prednisonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.

18. Anamnéza podávání živé, oslabené vakcíny během čtyř týdnů před zahájením léčby PRO 140 nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během zbytku studie.

    Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny. Avšak intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

19. V současné době se účastní výzkumné studie nebo obdržel(a) testovaný lék během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léku