Analyse du microbiote pour prédire les résultats des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec un inhibiteur de JAK (MARAJA)

La médecine personnalisée dans laquelle chaque patient recevrait le traitement et le régime personnalisés idéaux, est très prometteuse pour améliorer les soins du patient. Cependant, les études précédentes n'ont pas réussi à établir des prédicteurs validés de la réponse aux médicaments anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Les inhibiteurs de JAK sont une nouvelle classe de DMARD avec une grande efficacité qui pourrait même être supérieure aux médicaments anti-TNF. Comme il existe des produits chimiques, leur coût de production est beaucoup moins cher que les thérapies biologiques et ils seront probablement au centre de la prise en charge des patients dans les années à venir. Trois sont actuellement disponibles : l'upadacitinib (UPA), le tofacitinib et le baricitinib. Notre étude portera sur l'UPA. Les résultats cliniques dépendent principalement i) des facteurs influençant le métabolisme et les concentrations des médicaments et ii) de l'adéquation entre la cible médicamenteuse et les voies inflammatoires impliquées dans la maladie du patient. Les humains transportent dans leurs intestins des milliards de germes, qui sont maintenant connus pour être des acteurs clés de la santé et de la maladie. Ces germes possèdent de nombreuses enzymes et modulent fortement l'expression des enzymes humaines. Le microbiote intestinal peut en effet directement métaboliser les médicaments oraux et contrôler l'expression du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), la principale enzyme métabolisant le TOFA. Nous avons montré, dans une expérience préliminaire chez la souris, que la modification de la composition du microbiote intestinal modifie les effets de JAKi sur les voies de signalisation. Nous pensons donc que des modèles comprenant la composition du microbiote intestinal ainsi que des marqueurs d'activation immunitaire prédiront les résultats cliniques chez les patients atteints de PR traités par UPA.

Objectifs principaux et secondaires : Construire des modèles prédictifs des résultats cliniques (efficacité et sécurité) des patients atteints de PR traités par UPA sur la base de l'analyse du microbiote et des marqueurs d'activation immunitaire.

Méthodologie :

Cette étude prospective longitudinale multicentrique inclura 60 patients atteints de PR et ayant une réponse inadéquate au méthotrexate. Les résultats cliniques étudiés seront la non-réponse EULAR à 3 mois telle que définie par la ligue européenne contre les rhumatismes EULAR (résultat principal), l'atteinte d'une faible activité de la maladie à 6 mois ou les événements indésirables incidents (résultats secondaires). Le microbiote intestinal sera évalué au départ et M3 à partir d'échantillons fécaux décongelés. L'ADN sera purifié à l'aide du mini kit de selles QIAamp DNA (Qiagen) et qualifié à l'aide de Qubit et de TapeStation 4200 (Agilent). La bibliothèque sera préparée par amplification des régions V1-V2 et V3-V4 des gènes bactériens de l'ARNr 16S et sera qualifiée par q-PCR et les amplicons seront séquencés par MiSeq (Illumina). L'analyse bioinformatique initiale et les taxonomies seront réalisées à l'aide du logiciel QIIME2. L'activation immunitaire sera évaluée par l'activation de la voie JAK-STAT par la voie de signalisation JAK STAT RT² profileur PCR Array (Qiagen) qui profile l'expression de 84 gènes liés à la signalisation médiée par Jak et Stat. Les concentrations d'UPA seront évaluées par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) au départ et à 3 mois. Des classificateurs statistiques (algorithme de réseau neuronal, analyse discriminante linéaire et quadratique, machine à vecteurs de support, forêts aléatoires, méthodes de rétrécissement ou voisins les plus proches) intégrant le microbiome, l'expression génique de la voie de signalisation JAK STAT et les données cliniques, seront utilisés pour déterminer les profils associés à l'UPA clinique réponse et sécurité. Les patients qui arrêteront prématurément l'UPA (avant 3 mois) pour événement indésirable ou perte de suivi seront considérés comme non-répondeurs.