Mikrobiotaanalys för att förutsäga resultat av patienter med reumatoid artrit som behandlas med JAK-hämmare (MARAJA)

Personlig medicin där varje patient skulle få den perfekta personliga behandlingen och regimen, har ett stort löfte om att förbättra patientens vård. Men tidigare studier misslyckades med att fastställa validerade prediktorer för svar på sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) hos patienter med reumatoid artrit (RA). JAK-hämmare är en ny klass av DMARDs med stor effekt som kan vara till och med överlägsen anti-TNF-läkemedel. Eftersom det finns kemikalier är deras produktionskostnad mycket billigare än biologiska terapier och de kommer förmodligen att vara centrala i patientvården under de kommande åren. Tre är för närvarande tillgängliga: upadacitinib (UPA) tofacitinib och baricitinib. Vår studie kommer att fokusera på UPA. Kliniska utfall beror huvudsakligen på i) faktorer som påverkar läkemedelsmetabolism och koncentrationer och ii) lämplighet mellan läkemedelsmål och de inflammationsvägar som är involverade i patientens sjukdom. Människor bär i tarmen biljoner av bakterier, som nu är kända för att vara nyckelspelare inom hälsa och sjukdom. Dessa bakterier har många enzymer och kraftigt modulerar uttrycket av mänskliga enzymer. Tarmmikrobiota kan faktiskt direkt metabolisera orala läkemedel och kontrollera uttrycket av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), det huvudsakliga enzymet som metaboliserar TOFA. Vi visade, i ett preliminärt musexperiment, att modifiering av tarm-mikrobiota-sammansättningen ändrar JAKi-effekter på signalvägar. Vi tror därför att modeller inklusive tarm-mikrobiota-sammansättning tillsammans med markörer för immunaktivering kommer att förutsäga kliniska resultat hos RA-patienter som behandlas med UPA.

Huvud- och sekundärmål: Att bygga prediktiva modeller för kliniska resultat (effekt och säkerhet) hos RA-patienter som behandlas med UPA baserat på mikrobiotaanalys och markörer för immunaktivering.

Metodik:

Denna multicentriska longitudinella prospektiva studie kommer att inkludera 60 patienter med RA och otillräckligt svar på metotrexat. De kliniska resultaten som studeras kommer att vara EULAR-bortfall efter 3 månader enligt definitionen av den europeiska ligan mot reumatism EULAR (primärt utfall), uppnående av lågsjukdomsaktivitet efter 6 månader eller incidenta biverkningar (sekundära utfall). Tarmmikrobiota kommer att bedömas vid baslinjen och M3 från tinade fekala prover. DNA kommer att renas med QIAamp DNA pall minikit (Qiagen) och kvalificeras med Qubit och TapeStation 4200 (Agilent). Biblioteket kommer att förberedas genom amplifiering av V1-V2- och V3-V4-regioner från de bakteriella 16S rRNA-generna och kommer att kvalificeras med q-PCR och amplikoner kommer att sekvenseras av MiSeq (Illumina). Initial bioinformatisk analys och taxonomier kommer att utföras med hjälp av QIIME2-mjukvaran. Immunaktivering kommer att utvärderas genom JAK-STAT-vägaktivering av JAK STAT-signalvägen RT²-profiler PCR Array (Qiagen) som profilerar uttryck av 84 gener relaterade till Jak- och Stat-medierad signalering. UPA-koncentrationer kommer att bedömas med vätskekromatografi-tandem masspektrometri (LC-MS/MS) vid baslinjen och 3 månader. Statistiska klassificerare (neural nätverksalgoritm, linjär och kvadratisk diskrimineringsanalys, stödvektormaskin, slumpmässiga skogar, krympningsmetoder eller närmaste grannar) som innehåller mikrobiom, JAK STAT signalväggenuttryck och kliniska data kommer att användas för att bestämma profiler associerade med UPA klinisk respons och säkerhet. Patienter som kommer att avbryta UPA i förtid (före 3 månader) för biverkningar eller förlust av uppföljning kommer att betraktas som icke-svarare.