JAK 억제제로 치료받은 류마티스 관절염 환자의 결과를 예측하기 위한 미생물군 분석 (MARAJA)
각 환자가 이상적인 맞춤형 치료와 섭생을 받을 수 있는 맞춤형 의학은 환자 치료를 개선할 수 있는 큰 가능성을 가지고 있습니다. 그러나 이전 연구에서는 류마티스 관절염(RA) 환자의 질병 수정 항류마티스 약물(DMARD)에 대한 반응의 검증된 예측 인자를 확립하지 못했습니다. JAK 억제제는 항TNF 약물보다 월등한 효능을 가진 새로운 계열의 DMARD입니다. 화학 물질이 있기 때문에 생산 비용이 생물학적 치료법보다 훨씬 저렴하며 향후 몇 년 동안 환자 치료의 중심이 될 것입니다. 현재 사용할 수 있는 세 가지: 우파다시티닙(UPA) 토파시티닙 및 바리시티닙. 우리의 연구는 UPA에 초점을 맞출 것입니다. 임상 결과는 주로 i) 약물 대사 및 농도에 영향을 미치는 요인, ii) 약물 표적과 환자의 질병에 관여하는 염증 경로 사이의 적절성에 달려 있습니다. 인간은 현재 건강과 질병의 핵심 역할을 하는 것으로 알려진 수조 개의 세균을 내장에 가지고 있습니다. 그 세균은 많은 효소를 가지고 있으며 인간의 효소 발현을 강력하게 조절합니다. 실제로 장내 미생물군은 경구 약물을 직접 대사하고 TOFA를 대사하는 주요 효소인 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)의 발현을 조절할 수 있습니다. 우리는 예비 마우스 실험에서 장내 미생물 구성을 수정하면 신호 경로에 대한 JAKi 효과가 변경됨을 보여주었습니다. 따라서 우리는 면역 활성화 마커와 함께 장내 미생물 구성을 포함하는 모델이 UPA로 치료받은 RA 환자의 임상 결과를 예측할 것이라고 믿습니다.
주요 및 보조 목표: 미생물군 분석 및 면역 활성화 마커를 기반으로 UPA로 치료받은 RA 환자의 임상 결과(효능 및 안전성)에 대한 예측 모델을 구축합니다.
방법론:
이 다기관 종단적 전향적 연구에는 60명의 RA 환자와 메토트렉세이트에 대한 부적절한 반응이 포함될 것입니다. 연구된 임상 결과는 류머티즘 EULAR에 대한 유럽 리그에 의해 정의된 3개월에서의 EULAR 무반응(1차 결과), 6개월에서의 저질병 활동 달성 또는 사건 부작용(2차 결과)일 것이다. 장내 미생물총은 해동된 배설물 샘플의 기준선 및 M3에서 평가됩니다. QIAamp DNA 스툴 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 DNA를 정제하고 Qubit 및 TapeStation 4200(Agilent)을 사용하여 검증합니다. 라이브러리는 박테리아 16S rRNA 유전자의 V1-V2 및 V3-V4 영역을 증폭하여 준비하고 q-PCR로 검증하고 앰플리콘은 MiSeq(Illumina)로 시퀀싱합니다. 초기 생물 정보 분석 및 분류는 QIIME2 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 면역 활성화는 JAK 및 Stat 매개 신호와 관련된 84개 유전자의 발현을 프로파일링하는 JAK STAT 신호 경로 RT² 프로파일러 PCR 어레이(Qiagen)에 의한 JAK-STAT 경로 활성화를 통해 평가됩니다. UPA 농도는 기준선 및 3개월에 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)에 의해 평가됩니다. 마이크로바이옴, JAK STAT 신호 경로 유전자 발현 및 임상 데이터를 통합한 통계적 분류기(신경망 알고리즘, 선형 및 2차 판별 분석, 서포트 벡터 머신, 랜덤 포레스트, 수축 방법 또는 가장 가까운 이웃)는 UPA 임상과 관련된 프로파일을 결정하는 데 사용됩니다. 반응과 안전. 부작용 또는 후속 조치의 상실로 인해 UPA를 조기에 중단(3개월 전)하는 환자는 무반응자로 간주됩니다.
연구 개요
상세 설명
장내 미생물군은 항암제에 대한 반응과 내성의 중요한 예측 인자가 되고 있습니다. 그러나 다른 분야에서의 예측 가능성은 제대로 조사되지 않았습니다.
tofacitinib의 약물 대사 및 농도는 체질량 지수, 간 기능 및 사이토크롬 P450 활성(특히 CYP3A4)에 따라 달라집니다. 인간은 현재 건강과 질병의 핵심 역할을 하는 것으로 알려진 수조 개의 세균을 내장에 가지고 있습니다. 이러한 세균은 3가지 메커니즘에 따라 약물 대사 및 농도에 강력한 영향을 미칠 수 있습니다. 첫째, 장내 세균은 약물 대사 반응을 촉매하는 거대한 효소 풀을 보유하고 있습니다. 둘째, 장내 미생물총은 약물 대사에서 중요한 역할을 하는 담즙산 대사를 조절합니다. 셋째, 장내 미생물군은 사이토크롬 P450, 특히 TOFA(Tofacitinib)를 이화시키는 주요 효소인 CYP3A4의 발현을 조절합니다.
약물 대사 외에도 장내 미생물군은 면역 활성화의 핵심 동인입니다. CTLA-4 또는 항-PD-1에 대한 임상 반응은 다양한 암의 장내 미생물군에 크게 의존합니다. 관련된 메커니즘을 해독하기 위해 수행된 실험은 미생물군 구성이 면역 반응에 영향을 미치며, 이는 체크포인트 억제제의 항종양 효능을 촉진하거나 촉진하지 않을 것이라고 제안했습니다.
RA는 환자에 따라 다양한 우세한 염증 경로를 가진 이질적인 질병입니다. 일부 RA는 IL-6에 더 의존하는 반면 다른 RA는 TNF-알파, B 또는 T 세포에 더 의존하는 것으로 보입니다. 장내 미생물군은 모든 다른 표적에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. JAK STAT 신호 경로 유전자 발현의 기준선 수준을 평가하면 면역 활성화, 장내 미생물 및 UPA에 대한 임상 반응을 연결하는 데 도움이 됩니다.
우리는 장내 미생물군 구성이 JAKi 대사, 면역 활성화, 따라서 임상 반응에 영향을 미치고 UPA로 치료받은 RA 환자의 임상 결과를 예측할 수 있는 큰 잠재력이 있다고 가정합니다.
연구 목적:
주요 목적
메토트렉세이트에 반응이 부적절한 RA 환자에서 3개월째 UPA 무반응을 예측하기 위한 장내 미생물 구성, 면역 활성화 마커(JAK-STAT 신호 경로) 및 임상 데이터를 기반으로 모델을 구성합니다.
보조 목표
- 메토트렉세이트에 대한 부적절한 반응을 보이는 RA 환자에서 UPA 6개월에 저질병 활성을 예측하기 위한 장내 미생물 구성, 면역 활성화 마커(JAK-STAT 신호 경로) 및 임상 데이터를 기반으로 모델을 구성합니다.
다음과 관련하여 반응자 및 비반응자 및 UPA에 대한 부작용이 있거나 없는 환자를 비교하기 위해:
- 기준 장내 미생물군
- 3개월의 UPA 농도
- 베이스라인 JAK-STAT 신호 경로 유전자 발현 프로필
- 기준 임상 데이터
3개월과 기준선 사이의 28개의 합동 평가(DAS28, 계산은 부록 참조)를 기반으로 질병 활성도 점수의 변화를 다음과 연관시키기 위해:
- 장내 미생물의 변화
- UPA 농도
- JAK-STAT 신호의 변화
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Claire I DAIEN, Prof
- 전화번호: +33 467338710
- 이메일: c-daien@chu-montpellier.fr
연구 연락처 백업
- 이름: Alban POUVREAU
- 전화번호: +33 4 67 33 24 82
- 이메일: a-boissin@chu-montpellier.fr
연구 장소
-
-
-
Montpellier, 프랑스, 34295
- 모병
- CHU de Montpellier
-
연락하다:
- Claire Daien
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- American College of Rheumatology(ACR)/European league against rheumatism(EULAR) 2010 기준을 충족하는 RA 환자
- MTX에 반응이 불충분한 환자
- 보조 요법으로 MTX를 받거나 단일 요법으로 UPA를 받을 환자
제외 기준:
- 유파다시티닙에 금기인 환자
- 이전에 생물학적 DMARD 또는 JAK 억제제로 치료받은 환자
- 글루코코르티코이드를 1일 10mg 이상 투여받은 환자
- 지난달 IV 글루코코르티코이드 사용
- 생물학적 DMARD(TNF 억제제, 리툭시맙, 아바타셉트, 토실리주맙) 또는 JAK 억제제의 이전 사용
- 정보에 입각한 동의의 부재
- 연구 기간 동안 계획된 임신, 임신 또는 모유 수유 중인 여성
- 법률에 의해 보호되는 전공 또는 후견인
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 다른
- 시간 관점: 유망한
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
EULAR 응답
기간: 3 개월
|
반응은 3개월에 DAS28-CRP(Disease-Activity-Score 28-joints) 및 DAS28-CRP≤5.1의 >0.6 포인트 감소인 류머티즘에 대한 유럽 리그 EULAR 정의에 따라 정의됩니다.
부작용, RA 감각 또는 후속 조치의 상실로 인해 UPA를 조기에 중단(3개월 전)하는 환자는 비반응자로 간주됩니다.
|
3 개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
EULAR 좋은 반응
기간: 3개월 및 6개월
|
3개월 및 6개월에 EULAR 양호한 반응: DAS28-CRP≤3.2
및 deltaDAS28(M0-M3)>1.2
|
3개월 및 6개월
|
|
저질병 활동 달성:
기간: 6 개월
|
6개월에 DAS28-CRP <3.2 및/또는 6개월에 DAS28-ESR <3.2
|
6 개월
|
|
부작용
기간: 6개월 추적 기간 동안
|
치료 관련 SUSAR, SAE, AR 및 AE의 발생률, 관련성 및 중증도는 지속적으로 평가됩니다.
연구 방문 사이에 부작용이 발생한 환자는 AE 보고를 위해 연구 센터에 연락하도록 요청받을 것입니다.
|
6개월 추적 기간 동안
|
|
베이스라인 장내 미생물군
기간: 기준선, 3개월 및 6개월
|
미생물군은 알파 및 베타 다양성, 문(phylum), 속(genus), OTU의 관점에서 설명될 것입니다.
|
기준선, 3개월 및 6개월
|
|
UPA 농도
기간: 0, 3, 6개월
|
0, 3, 6개월
|
|
|
기준선 JAK-STAT 신호 경로 유전자 발현 프로필
기간: 기준선
|
유전자 발현 프로필에는 84개 유전자의 발현 수준이 포함될 것입니다.
|
기준선
|
|
기준 임상 데이터
기간: 기준선
|
DAS28-CRP, 체질량 지수, 연령 및 성별
|
기준선
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Claire DAIEN, Prof, Montpellier Hospital and University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- RECHMPL19_0224-UF7806
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
류마티스 관절염에 대한 임상 시험
-
Azienda Unita Sanitaria Locale di PiacenzaUniversity of Parma모병특발성 폐 섬유증(IPF) | 전신 질환으로 인한 간질성 폐질환(장애) | Reumatoid Arthritis | 결합 조직 질환 (CTD)체코, 이탈리아
우파다시티닙에 대한 임상 시험
-
CARE ARTHRITIS LTD.아직 모집하지 않음
-
University Medical Center Groningen아직 모집하지 않음
-
Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., Ltd모집하지 않고 적극적으로피부 T 세포 림프종(CTCL) | 재발성 또는 불응성 말초 T 세포 림프종(PTCL)중국
-
CytokineticsCorxel Pharmaceuticals완전한폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)미국, 프랑스, 스페인, 독일, 이스라엘, 영국, 네덜란드, 포르투갈, 덴마크, 중국, 폴란드, 헝가리, 이탈리아, 체코
-
Pfizer완전한
-
Sixth Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University아직 모집하지 않음
-
Newron Pharmaceuticals SPA모병