Mikrobiotaanalyse for å forutsi utfall av revmatoid artrittpasienter behandlet med JAK-hemmer (MARAJA)

Personlig medisin der hver pasient vil få den ideelle personlige behandlingen og kuren, har et stort løfte om å forbedre pasientens omsorg. Tidligere studier klarte imidlertid ikke å etablere validerte prediktorer for respons på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) hos pasienter med revmatoid artritt (RA). JAK-hemmere er en ny klasse av DMARDs med stor effekt som kan være enda bedre enn anti-TNF-medisiner. Siden det finnes kjemikalier, er produksjonskostnadene deres mye billigere enn biologiske terapier, og de vil trolig være sentrale i pasientbehandlingen i årene som kommer. Tre er for tiden tilgjengelige: upadacitinib (UPA) tofacitinib og baricitinib. Vår studie vil fokusere på UPA. Kliniske utfall avhenger hovedsakelig av i) faktorer som påvirker legemiddelmetabolisme og konsentrasjoner og ii) tilstrekkelighet mellom legemiddelmål og betennelsesveiene involvert i pasientens sykdom. Mennesker bærer i tarmen trillioner av bakterier, som nå er kjent for å være sentrale aktører innen helse og sykdom. Disse bakteriene har mange enzymer og modulerer uttrykket av menneskelige enzymer sterkt. Tarmmikrobiota kan faktisk metabolisere orale legemidler direkte og kontrollere uttrykket av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), det viktigste enzymet som metaboliserer TOFA. Vi viste, i et foreløpig museeksperiment, at modifisering av tarm-mikrobiota-sammensetning endrer JAKi-effekter på signalveier. Vi tror dermed at modeller inkludert tarm-mikrobiota sammensetning sammen med markører for immunaktivering vil forutsi kliniske utfall hos RA-pasienter behandlet med UPA.

Hoved- og sekundærmål: Å bygge prediktive modeller for kliniske utfall (effektivitet og sikkerhet) av RA-pasienter behandlet med UPA basert på mikrobiotaanalyse og markører for immunaktivering.

Metodikk:

Denne multisentriske longitudinelle prospektive studien vil inkludere 60 pasienter med RA og utilstrekkelig respons på metotreksat. De kliniske resultatene som er studert vil være EULAR-ikke-respons etter 3 måneder som definert av den europeiske ligaen mot revmatisme EULAR (primært utfall), oppnåelse av lavsykdomsaktivitet etter 6 måneder eller uønskede hendelser (sekundære utfall). Tarmmikrobiota vil bli vurdert ved baseline og M3 fra tinte fekale prøver. DNA vil bli renset med QIAamp DNA avføring minisett (Qiagen) og kvalifiseres ved bruk av Qubit og TapeStation 4200 (Agilent). Biblioteket vil bli forberedt ved amplifisering av V1-V2 og V3-V4-regioner fra de bakterielle 16S rRNA-genene og vil bli kvalifisert ved q-PCR og amplikoner vil bli sekvensert av MiSeq (Illumina). Innledende bioinformatiske analyser og taksonomier vil bli utført ved hjelp av QIIME2-programvaren. Immunaktivering vil bli vurdert gjennom JAK-STAT-veiaktivering av JAK STAT-signalveien RT²-profiler PCR Array (Qiagen) som profilerer uttrykk av 84 gener relatert til Jak- og Stat-mediert signalering. UPA-konsentrasjoner vil bli vurdert ved væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC-MS/MS) ved baseline og 3 måneder. Statistiske klassifikatorer (nevral nettverksalgoritme, lineær og kvadratisk diskrimineringsanalyse, støttevektormaskin, tilfeldige skoger, krympemetoder eller nærmeste naboer) som inkluderer mikrobiom, JAK STAT-signalvei-genuttrykk og kliniske data, vil bli brukt til å bestemme profiler assosiert med UPA-klinisk respons og sikkerhet. Pasienter som vil stoppe UPA for tidlig (før 3 måneder) på grunn av uønskede hendelser eller tap av oppfølging vil bli vurdert som ikke-respondere.