Efficacité et innocuité des médicaments anti-VHC directs dans le traitement du SRAS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

L'infection par le SRAS-CoV-2 a un large spectre clinique allant d'une infection asymptomatique, de légers symptômes des voies respiratoires supérieures et d'une pneumonie virale sévère (fièvre, malaise, toux sèche, essoufflement et détresse respiratoire) pouvant entraîner une insuffisance respiratoire et enfin décès.

Il n'existe actuellement aucun agent antiviral spécifique cliniquement prouvé disponible pour l'infection par le SRAS-CoV-2. Le traitement de soutien, y compris l'oxygénothérapie, la gestion des fluides de conservation et les antibiotiques à large spectre pour couvrir l'infection bactérienne secondaire, reste la stratégie de gestion la plus importante.

Pour le traitement antiviral direct du SRAS-CoV-2, la China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) a recommandé l'utilisation du lopinavir ; ritonavir. Leur recommandation était basée sur des preuves faibles provenant de cohortes rétrospectives, d'études contrôlées historiquement, de rapports de cas et de séries de cas faisant état d'un bénéfice clinique du lopinavir ; le ritonavir dans la prise en charge d'autres infections à coronavirus [c.-à-d. le SRAS-CoV 1 et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV)] .

Cependant, le premier essai clinique randomisé avec le lopinavir/ritonavir n'a démontré aucun avantage par rapport aux soins standard chez 199 adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère. Il n'existe aucune preuve à l'appui de l'utilisation d'autres antirétroviraux, y compris les inhibiteurs de protéase ; en effet, l'analyse structurelle ne démontre aucune liaison du darunavir à la protéase COVID-19 Un groupe de médecins coréens expérimentés dans le traitement des patients infectés par le SRAS-CoV-2 a élaboré des recommandations pour le traitement du COVID-19. Selon eux, les médicaments antiviraux lopinavir 400 mg; le ritonavir 100 mg ou la chloroquine sont considérés comme étant utilisés chez les patients âgés ou les patients souffrant de maladies chroniques et de symptômes potentiellement mortels. Si la chloroquine n'est pas disponible, l'hydroxychloroquine est recommandée. Tous deux ont rapporté la capacité d'inhibition du SARS-CoV-2 in vitro.

Les lignes directrices de la CPAM les ont inclus car ils étaient associés à une progression réduite de la maladie et à une diminution de la durée des symptômes. Dans une étude ouverte de 36 patients atteints de COVID-19, l'utilisation d'hydroxychloroquine (200 mg trois fois par jour pendant 10 jours) a été associée à un taux plus élevé d'ARN du SRAS-CoV-2 indétectable sur les échantillons nasopharyngés au jour 6 par rapport sans traitement spécifique (70 contre 12,5 pour cent). Dans cette étude, l'utilisation de l'azithromycine en association avec l'hydroxychloroquine semble avoir un avantage supplémentaire, mais il existe des préoccupations méthodologiques concernant les groupes témoins de l'étude, et la base biologique de l'utilisation de l'azithromycine dans ce contexte n'est pas claire. Aux États-Unis, la FDA a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence pour permettre l'utilisation de ces agents chez les adolescents ou les adultes hospitalisés pour COVID-19.

L'une des études réalisées sur le SRAS-COV-1 a fortement suggéré que l'utilisation de la ribavirine comme traitement devrait être reconsidérée jusqu'à ce que d'autres études animales clarifient les effets de la ribavirine sur les profils de cytokines et de chimiokines pendant l'infection et jusqu'à ce qu'il soit démontré que la ribavirine a un effet significatif sur la réduction réplication virale in vivo. Les données d'une expérience d'amarrage moléculaire utilisant le modèle d'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp) du SRAS-CoV-2 ont identifié la liaison étroite du sofosbuvir et de la ribavirine au coronavirus RdRp, suggérant ainsi une efficacité possible du sofosbuvir et de la ribavirine dans le traitement de l'infection au COVID-19.

Un modèle tridimensionnel de la protéase de type 3C (3CL) du SRAS-CoV-2 (alias 2019-nCoV) a été préparé, puis effectué un dépistage virtuel des médicaments achetables en vérifiant les actions, les cibles et les effets secondaires des 16 candidats. Le velpatasvir et le lédipasvir sont des exemples de ces médicaments (qui sont des inhibiteurs de la protéine NS5A du virus de l'hépatite C (VHC). Les deux sont commercialisés en tant que médicaments approuvés en association avec le sofosbuvir, qui est un analogue nucléotidique promédicament inhibiteur de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp ou NS5B).

Fait intéressant, le sofosbuvir a récemment été proposé comme antiviral pour le SRAS-CoV-2 sur la base de la similitude entre les mécanismes de réplication du VHC et des coronavirus.

Sur la base de ces données, il a été suggéré que ces médicaments anti-VHC à deux composants, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) et Harvoni (lédipasvir/sofosbuvir), pourraient être des candidats intéressants à réutiliser car ils peuvent inhiber deux enzymes coronavirales. Un médicament qui peut cibler deux protéines virales réduit considérablement la capacité du virus à développer une résistance. Ces médicaments antiviraux à action directe sont également associés à des effets secondaires très minimes et sont commodément administrés par voie orale.

Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d'un traitement contre le VHC au schéma thérapeutique standard pour le traitement des patients COVID-19 selon le protocole du MOHP.