Wirksamkeit und Sicherheit direkter Anti-HCV-Medikamente bei der Behandlung von SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

SARS-CoV-2-Infektionen haben ein breites klinisches Spektrum, das von asymptomatischer Infektion, leichten Symptomen der oberen Atemwege und schwerer viraler Lungenentzündung (Fieber, Unwohlsein, trockener Husten, Kurzatmigkeit und Atemnot) reicht, die zu Atemversagen und schließlich führen kann Tod.

Derzeit ist kein klinisch erprobter spezifischer antiviraler Wirkstoff für eine SARS-CoV-2-Infektion verfügbar. Eine unterstützende Behandlung, einschließlich Sauerstofftherapie, Erhaltungsflüssigkeitsmanagement und Breitbandantibiotika zur Abdeckung sekundärer bakterieller Infektionen, bleibt die wichtigste Behandlungsstrategie.

Zur direkten antiviralen Behandlung von SARS-CoV-2 empfahl die China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) die Verwendung von Lopinavir; Ritonavir. Ihre Empfehlung basierte auf schwacher Evidenz aus retrospektiven Kohorten, historisch kontrollierten Studien, Fallberichten und Fallserien, die über einen klinischen Nutzen von Lopinavir berichteten; Ritonavir bei der Behandlung anderer Coronavirus-Infektionen [d. h. SARS-CoV 1 und Coronavirus des Atemwegssyndroms im Nahen Osten (MERS-CoV)].

Die erste randomisierte klinische Studie mit Lopinavir/Ritonavir zeigte jedoch keinen Nutzen gegenüber der Standardversorgung bei 199 hospitalisierten Erwachsenen mit schwerem COVID-19. Es gibt keine Beweise für die Verwendung anderer antiretroviraler Arzneimittel, einschließlich Protease-Inhibitoren; Tatsächlich zeigt die Strukturanalyse keine Bindung von Darunavir an die COVID-19-Protease Eine Gruppe koreanischer Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung von SARS-CoV-2-infizierten Patienten entwickelte Empfehlungen für die Behandlung von COVID-19. Ihnen zufolge antivirale Medikamente Lopinavir 400 mg; Ritonavir 100 mg oder Chloroquin wird für die Anwendung bei älteren Patienten oder Patienten mit chronischen Gesundheitsproblemen und lebensbedrohlichen Symptomen erwogen. Wenn Chloroquin nicht verfügbar ist, wird Hydroxychloroquin empfohlen. Beide haben über die Fähigkeit zur Hemmung von SARS-CoV-2 in vitro berichtet.

Die CPAM-Richtlinien schlossen sie ein, da sie mit einem verringerten Fortschreiten der Krankheit und einer verringerten Dauer der Symptome verbunden waren. In einer Open-Label-Studie mit 36 ​​Patienten mit COVID-19 war die Anwendung von Hydroxychloroquin (200 mg dreimal täglich für 10 Tage) mit einer höheren Rate nicht nachweisbarer SARS-CoV-2-RNA in Nasen-Rachen-Proben am Tag 6 im Vergleich verbunden ohne spezifische Behandlung (70 gegenüber 12,5 Prozent). In dieser Studie schien die Verwendung von Azithromycin in Kombination mit Hydroxychloroquin einen zusätzlichen Nutzen zu haben, aber es gibt methodische Bedenken hinsichtlich der Kontrollgruppen für die Studie, und die biologische Grundlage für die Verwendung von Azithromycin in diesem Zusammenhang ist unklar. In den Vereinigten Staaten hat die FDA eine Notfallgenehmigung erteilt, um die Verwendung dieser Mittel bei Jugendlichen oder Erwachsenen zu erlauben, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Eine der zu SARS-COV-1 durchgeführten Studien legte nachdrücklich nahe, dass die Anwendung von Ribavirin als Therapie überdacht werden sollte, bis weitere Tierstudien die Auswirkungen von Ribavirin auf die Zytokin- und Chemokinprofile während der Infektion klären und bis nachgewiesen werden kann, dass Ribavirin eine signifikante Wirkung auf die Reduktion hat virale Replikation in vivo. Daten aus einem molekularen Docking-Experiment unter Verwendung des SARS-CoV-2-RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Modells (RdRp) identifizierten die enge Bindung von Sofosbuvir und Ribavirin an die Coronavirus-RdRp, was auf eine mögliche Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei der Behandlung der COVID-19-Infektion hindeutet.

Ein dreidimensionales Modell der 3C-ähnlichen Protease (3CL) von SARS-CoV-2 (auch bekannt als 2019-nCoV) wurde erstellt und dann ein virtuelles Screening auf käufliche Medikamente durchgeführt, um die Wirkungen, Ziele und Nebenwirkungen der 16 Kandidaten zu überprüfen. Velpatasvir und Ledipasvir sind Beispiele für diese Arzneimittel (die Inhibitoren des NS5A-Proteins des Hepatitis-C-Virus (HCV) sind). Beide werden als zugelassene Medikamente in Kombination mit Sofosbuvir vermarktet, einem Prodrug-Nukleotidanalogon-Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRp oder NS5B).

Interessanterweise wurde Sofosbuvir kürzlich aufgrund der Ähnlichkeit zwischen den Replikationsmechanismen des HCV und der Coronaviren als antivirales Mittel gegen SARS-CoV-2 vorgeschlagen.

Basierend auf diesen Daten wurde vorgeschlagen, dass diese zweikomponentigen HCV-Medikamente, Epclusa (Velpatasvir/Sofosbuvir) und Harvoni (Ledipasvir/Sofosbuvir), attraktive Kandidaten für die Wiederverwendung sein könnten, da sie möglicherweise zwei koronavirale Enzyme hemmen. Ein Medikament, das auf zwei Virusproteine ​​abzielen kann, reduziert die Fähigkeit des Virus, Resistenzen zu entwickeln, erheblich. Diese direkt wirkenden antiviralen Medikamente sind auch mit sehr minimalen Nebenwirkungen verbunden und werden bequem oral verabreicht.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der Hinzufügung einer HCV-Behandlung zum Standardschema für die Behandlung von COVID-19-Patienten gemäß dem MOHP-Protokoll zu bewerten.