Skuteczność i bezpieczeństwo bezpośrednich leków przeciw HCV w leczeniu SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

Zakażenie SARS-CoV-2 ma szerokie spektrum kliniczne, od zakażenia bezobjawowego, łagodnych objawów ze strony górnych dróg oddechowych do ciężkiego wirusowego zapalenia płuc (gorączka, złe samopoczucie, suchy kaszel, duszność i niewydolność oddechowa), które może prowadzić do niewydolności oddechowej i ostatecznie śmierć.

Obecnie nie ma klinicznie udowodnionego, swoistego środka przeciwwirusowego dostępnego dla zakażenia SARS-CoV-2. Leczenie wspomagające, w tym tlenoterapia, zarządzanie płynami konserwującymi i antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu wykrycia wtórnego zakażenia bakteryjnego, pozostaje najważniejszą strategią postępowania.

Do bezpośredniego leczenia przeciwwirusowego SARS-CoV-2, China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) zaleciło stosowanie lopinawiru; rytonawir. Ich zalecenie opierało się na słabych dowodach z retrospektywnej kohorty, historycznie kontrolowanych badań, opisów przypadków i serii przypadków zgłaszających korzyści kliniczne ze stosowania lopinawiru; rytonawir w leczeniu innych zakażeń koronawirusem [tj. SARS-CoV 1 i koronawirusa bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS-CoV)].

Jednak pierwsze randomizowane badanie kliniczne z lopinawirem/rytonawirem nie wykazało korzyści w porównaniu ze standardową opieką u 199 hospitalizowanych dorosłych z ciężkim COVID-19. Nie ma dowodów na poparcie stosowania innych leków przeciwretrowirusowych, w tym inhibitorów proteazy; rzeczywiście analiza strukturalna nie wykazuje wiązania darunawiru z proteazą COVID-19. Grupa koreańskich lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 opracowała zalecenia dotyczące leczenia COVID-19. Według nich leki przeciwwirusowe lopinawir 400 mg; rytonawir 100 mg lub chlorochinę uważa się za stosowane u starszych pacjentów lub pacjentów z przewlekłymi schorzeniami i objawami zagrażającymi życiu. Jeśli chlorochina jest niedostępna, zalecana jest hydroksychlorochina. Obaj zgłosili zdolność hamowania SARS-CoV-2 in vitro.

Wytyczne CPAM uwzględniły je, ponieważ wiązały się ze zmniejszeniem progresji choroby i skróceniem czasu trwania objawów. W otwartym badaniu z udziałem 36 pacjentów z COVID-19 stosowanie hydroksychlorochiny (200 mg trzy razy dziennie przez 10 dni) wiązało się z wyższym odsetkiem niewykrywalnego RNA SARS-CoV-2 w próbkach nosogardła w dniu 6 w porównaniu bez specjalnego leczenia (70 w porównaniu z 12,5 procent). W tym badaniu wydaje się, że stosowanie azytromycyny w połączeniu z hydroksychlorochiną przynosi dodatkową korzyść, ale istnieją obawy metodologiczne dotyczące grup kontrolnych do badania, a biologiczne podstawy stosowania azytromycyny w tym ustawieniu są niejasne. W Stanach Zjednoczonych FDA wydała zezwolenie na stosowanie w nagłych wypadkach, aby umożliwić stosowanie tych środków u młodzieży lub dorosłych hospitalizowanych z powodu COVID-19.

Jedno z badań przeprowadzonych na SARS-COV-1 zdecydowanie sugerowało, że należy ponownie rozważyć zastosowanie rybawiryny jako terapii, dopóki dalsze badania na zwierzętach nie wyjaśnią wpływu rybawiryny na profile cytokin i chemokin podczas infekcji i do czasu wykazania, że ​​rybawiryna ma znaczący wpływ na redukcję replikacja wirusa in vivo. Dane z eksperymentu dokowania molekularnego z wykorzystaniem modelu polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp) SARS-CoV-2 zidentyfikowały ścisłe wiązanie sofosbuwiru i rybawiryny z koronawirusem RdRp, sugerując w ten sposób możliwą skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny w leczeniu zakażenia COVID-19.

Przygotowano trójwymiarowy model proteazy podobnej do SARS-CoV-2 (aka 2019-nCoV) (3CL ), a następnie przeprowadzono wirtualne badania przesiewowe pod kątem dostępnych leków, sprawdzając działanie, cele i skutki uboczne 16 kandydatów. Przykładami tych leków są welpataswir i ledipaswir (które są inhibitorami białka NS5A wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Oba są sprzedawane jako zatwierdzone leki w połączeniu z sofosbuwirem, który jest prolekiem analogowym inhibitorem nukleotydowej polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp lub NS5B).

Co ciekawe, sofosbuvir został ostatnio zaproponowany jako środek przeciwwirusowy dla SARS-CoV-2 w oparciu o podobieństwo między mechanizmami replikacji HCV i koronawirusów.

Na podstawie tych danych zasugerowano, że te dwuskładnikowe leki HCV, Epclusa (welpataswir/sofosbuwir) i Harvoni (ledipaswir/sofosbuwir), mogą być atrakcyjnymi kandydatami do zmiany przeznaczenia, ponieważ mogą hamować dwa enzymy koronawirusowe. Lek, który może atakować dwa białka wirusowe, znacznie zmniejsza zdolność wirusa do rozwijania oporności. Te bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe są również związane z bardzo minimalnymi skutkami ubocznymi i są dogodnie podawane doustnie.

Celem pracy jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności dodania leczenia HCV do standardowego schematu leczenia chorych na COVID-19 według protokołu MOHP.