Účinnost a bezpečnost přímých léků proti HCV při léčbě SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

Infekce SARS-CoV-2 má široké klinické spektrum od asymptomatické infekce, mírných symptomů horních cest dýchacích až po těžkou virovou pneumonii (horečka, malátnost, suchý kašel, dušnost a respirační tíseň), která může vést k selhání dýchání a nakonec smrt.

V současné době není k dispozici žádné klinicky ověřené specifické antivirotikum pro infekci SARS-CoV-2. Podpůrná léčba, včetně kyslíkové terapie, konzervačního hospodaření s tekutinami a širokospektrých antibiotik k pokrytí sekundární bakteriální infekce, zůstává nejdůležitější strategií léčby.

Pro přímou antivirovou léčbu SARS-CoV-2 doporučila Čínská mezinárodní výměnná a podpůrná asociace pro lékařskou a zdravotní péči (CPAM) použití lopinaviru; ritonavir. Jejich doporučení bylo založeno na slabých důkazech z retrospektivní kohorty, historicky kontrolovaných studií, kazuistik a kazuistik uvádějících klinický přínos lopinaviru; ritonavir v léčbě jiné koronavirové infekce [tj. SARS-CoV 1 a koronaviru respiračního syndromu na Středním východě (MERS-CoV)].

První randomizovaná klinická studie s lopinavirem/ritonavirem však neprokázala žádný přínos oproti standardní péči u 199 hospitalizovaných dospělých s těžkou formou COVID-19. Neexistují žádné důkazy, které by podporovaly použití jiných antiretrovirotik, včetně inhibitorů proteáz; strukturální analýza skutečně neprokazuje žádnou vazbu darunaviru na proteázu COVID-19 Skupina korejských lékařů se zkušenostmi s léčbou pacientů infikovaných SARS-CoV-2 vypracovala doporučení pro léčbu COVID-19. Podle nich antivirotika lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg nebo chlorochin se považuje za použití u starších pacientů nebo pacientů s chronickými zdravotními stavy a život ohrožujícími příznaky. Pokud není chlorochin k dispozici, doporučuje se hydroxychlorochin. Oba uvedli schopnost inhibice SARS-CoV-2 in vitro.

Pokyny CPAM je zahrnovaly, protože byly spojeny se sníženou progresí onemocnění a zkrácením trvání symptomů. V otevřené studii 36 pacientů s COVID-19 bylo užívání hydroxychlorochinu (200 mg třikrát denně po dobu 10 dnů) spojeno s vyšší mírou nedetekovatelné SARS-CoV-2 RNA ve vzorcích z nosohltanu v 6. bez specifické léčby (70 oproti 12,5 procenta). V této studii se zdálo, že použití azithromycinu v kombinaci s hydroxychlorochinem má další přínos, ale existují metodologické obavy týkající se kontrolních skupin studie a biologický základ pro použití azithromycinu v tomto prostředí není jasný. Ve Spojených státech vydal FDA povolení k nouzovému použití, které umožňuje použití těchto látek u dospívajících nebo dospělých hospitalizovaných pro COVID-19.

Jedna ze studií provedených na SARS-COV-1 silně navrhla, že použití ribavirinu jako terapie by mělo být přehodnoceno, dokud další studie na zvířatech neobjasní účinky ribavirinu na cytokinové a chemokinové profily během infekce a dokud nebude možné prokázat, že ribavirin má významný účinek na snížení replikace viru in vivo. Údaje z experimentu s molekulárním dokováním pomocí modelu SARS-CoV-2 RNA dependentní RNA polymerázy (RdRp) identifikovaly těsnou vazbu sofosbuviru a ribavirinu na koronavirový RdRp, což naznačuje možnou účinnost sofosbuviru a ribavirinu při léčbě infekce COVID-19.

Byl připraven trojrozměrný model SARS-CoV-2 (aka 2019-nCoV) proteázy podobné 3C (3CL ), poté byl proveden virtuální screening na prodejné léky, které kontrolovaly akce, cíle a vedlejší účinky 16 kandidátů. Velpatasvir a ledipasvir jsou příklady těchto léků (které jsou inhibitory proteinu NS5A viru hepatitidy C (HCV). Oba se prodávají jako schválená léčiva v kombinaci se sofosbuvirem, což je prolékový nukleotidový analog inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy (RdRp nebo NS5B).

Je zajímavé, že sofosbuvir byl nedávno navržen jako antivirotikum pro SARS-CoV-2 na základě podobnosti mezi mechanismy replikace HCV a koronavirů.

Na základě těchto údajů bylo navrženo, že tyto dvousložkové léky proti HCV, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) a Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), mohou být atraktivními kandidáty pro přepracování, protože mohou inhibovat dva koronavirové enzymy. Lék, který může cílit na dva virové proteiny, podstatně snižuje schopnost viru vyvinout si rezistenci. Tato přímo působící antivirová léčiva jsou také spojena s velmi minimálními vedlejšími účinky a běžně se podávají orálně.

Cílem této studie je posoudit bezpečnost a účinnost přidání léčby HCV ke standardnímu režimu léčby pacientů s COVID-19 podle protokolu MOHP.