A közvetlen HCV elleni gyógyszerek hatékonysága és biztonságossága a SARS-COV-2 (COVID-19) kezelésében (CCOVID-19)

A SARS-CoV-2 fertőzés széles klinikai spektrummal rendelkezik: tünetmentes fertőzés, enyhe felső légúti tünetek és súlyos vírusos tüdőgyulladás (láz, rossz közérzet, száraz köhögés, légszomj és légzési elégtelenség), amelyek légzési elégtelenséget és végül légzési elégtelenséget okozhatnak. halál.

Jelenleg nem áll rendelkezésre klinikailag bizonyított specifikus vírusellenes szer a SARS-CoV-2 fertőzésre. A szupportív kezelés, beleértve az oxigénterápiát, a konzerváló folyadékkezelést és a széles spektrumú antibiotikumokat a másodlagos bakteriális fertőzések kezelésére, továbbra is a legfontosabb kezelési stratégia.

A SARS-CoV-2 közvetlen vírusellenes kezelésére a Kínai Orvosi és Egészségügyi Ellátó Nemzetközi Börze és Promotív Egyesület (CPAM) a lopinavir használatát javasolta; ritonavir. Javaslásuk a retrospektív kohorsz, a történetileg kontrollált vizsgálatok, esetleírások és esetsorozatok gyenge bizonyítékain alapult, amelyek a lopinavir klinikai előnyeiről számoltak be; ritonavir egyéb koronavírus-fertőzések [azaz SARS-CoV 1 és közel-keleti légúti szindróma koronavírus (MERS-CoV)] kezelésében.

A lopinavir/ritonavirrel végzett első randomizált klinikai vizsgálat azonban 199, súlyos COVID-19-ben szenvedő kórházban kezelt felnőttnél nem mutatott előnyt a szokásos ellátáshoz képest. Nincs bizonyíték más antiretrovirális szerek alkalmazására, beleértve a proteázgátlókat is; A szerkezeti elemzés valóban azt mutatja, hogy a darunavir nem kötődik a COVID-19 proteázhoz. A SARS-CoV-2-vel fertőzött betegek kezelésében jártas koreai orvosok csoportja ajánlásokat dolgozott ki a COVID-19 kezelésére. Szerintük vírusellenes gyógyszerek lopinavir 400 mg; 100 mg ritonavirt vagy klorokint idős betegeknél vagy krónikus egészségi állapotú és életveszélyes tünetekkel küzdő betegeknél alkalmaznak. Ha klorokin nem áll rendelkezésre, a hidroxiklorokin javasolt. Mindketten beszámoltak a SARS-CoV-2 in vitro gátlásának képességéről.

A CPAM-irányelvek tartalmazták ezeket, mivel a betegség lecsökkent progressziójával és a tünetek időtartamának csökkenésével jártak együtt. Egy 36 COVID-19-ben szenvedő beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű vizsgálatban a hidroxiklorokin (naponta háromszor 200 mg 10 napon keresztül) alkalmazása a 6. napon vett orrgarat mintákon a nem kimutatható SARS-CoV-2 RNS magasabb arányával járt, mint a 6. napon. specifikus kezelés nélkül (70 versus 12,5 százalék). Ebben a vizsgálatban az azitromicin hidroxiklorokinnal kombinált alkalmazása további előnyökkel járt, de vannak módszertani aggályok a vizsgálat kontrollcsoportjaival kapcsolatban, és az azitromicin ilyen körülmények között történő alkalmazásának biológiai alapja nem egyértelmű. Az Egyesült Államokban az FDA sürgősségi felhasználási engedélyt adott ki, hogy engedélyezze ezen szerek használatát a COVID-19 miatt kórházba került serdülőknél vagy felnőtteknél.

Az egyik SARS-COV-1-gyel végzett vizsgálat határozottan azt javasolta, hogy a ribavirin terápiaként való alkalmazását újra meg kell fontolni mindaddig, amíg további állatkísérletek nem tisztázzák a ribavirinnek a fertőzés során a citokin- és kemokinprofilokra gyakorolt ​​hatását, és amíg be nem mutatják, hogy a ribavirin jelentős mértékben csökkenti a kezelést. vírus replikációja in vivo. A SARS-CoV-2 RNS-dependens RNS polimeráz (RdRp) modellt alkalmazó molekuláris dokkolási kísérlet adatai a sofosbuvir és a ribavirin szoros kötődését mutatták a koronavírus RdRp-hez, ami arra utal, hogy a sofosbuvir és ribavirin lehetséges a COVID-19 fertőzés kezelésében.

Elkészítették a SARS-CoV-2 (más néven 2019-nCoV) 3C-szerű proteáz (3CL) háromdimenziós modelljét, majd virtuális szűrést végeztek a megvásárolható gyógyszerekre vonatkozóan, ellenőrizve a 16 jelölt akcióit, célpontjait és mellékhatásait. A Velpatasvir és a Ledipasvir példák ezekre a gyógyszerekre (amelyek a hepatitis C vírus (HCV) NS5A fehérje inhibitorai. Mindkettőt jóváhagyott gyógyszerként hozzák forgalomba szofoszbuvirral kombinálva, amely az RNS-függő RNS-polimeráz (RdRp vagy NS5B) prodrug nukleotid-analóg inhibitora.

Érdekes módon a sofosbuvirt a közelmúltban vírusellenes szerként javasolták a SARS-CoV-2 ellen, a HCV és a koronavírusok replikációs mechanizmusa közötti hasonlóság alapján.

Ezen adatok alapján felvetődött, hogy ezek a kétkomponensű HCV-gyógyszerek, az Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) és a Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) vonzó jelöltek lehetnek az újrahasznosításra, mivel gátolhatnak két koronavírus enzimet. Egy olyan gyógyszer, amely két vírusfehérjét céloz meg, jelentősen csökkenti a vírus rezisztencia kialakulásának képességét. Ezek a közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerek nagyon minimális mellékhatásokkal járnak, és kényelmesen alkalmazhatók orálisan.

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy felmérje a HCV-kezelés kiegészítésének biztonságosságát és hatékonyságát a COVID-19 betegek MOHP-protokollja szerinti standard kezelési rendje mellett.