Suorien HCV-lääkkeiden tehokkuus ja turvallisuus SARS-COV-2:n (COVID-19) hoidossa (CCOVID-19)

SARS-CoV-2-infektiolla on laaja kliininen kirjo, joka vaihtelee oireettoman infektion, lievien ylähengitysteiden oireiden ja vaikean virusperäisen keuhkokuumeen (kuume, huonovointisuus, kuiva yskä, hengenahdistus ja hengitysvaikeus) välillä, jotka voivat johtaa hengitysvajaukseen ja lopulta kuolema.

Tällä hetkellä SARS-CoV-2-infektioon ei ole saatavilla kliinisesti todistettua spesifistä viruslääkettä. Tukihoito, mukaan lukien happihoito, säilytysnesteiden hallinta ja laajakirjoiset antibiootit sekundaarisen bakteeri-infektion kattamiseksi, on edelleen tärkein hoitostrategia.

SARS-CoV-2:n suoraan antiviraaliseen hoitoon Kiinan kansainvälinen lääketieteen ja terveydenhuollon vaihto- ja edistämisyhdistys (CPAM) suositteli lopinaviirin käyttöä; ritonaviiri. Heidän suosituksensa perustui heikkoon näyttöön retrospektiivisestä kohortista, historiallisesti kontrolloiduista tutkimuksista, tapausraporteista ja tapaussarjoista, jotka raportoivat lopinaviirin kliinisestä hyödystä; ritonaviiri muun koronavirusinfektion [eli SARS-CoV 1:n ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronaviruksen (MERS-CoV)] hoidossa.

Ensimmäinen satunnaistettu kliininen tutkimus lopinaviirin/ritonaviirin kanssa ei kuitenkaan osoittanut mitään hyötyä tavanomaiseen hoitoon verrattuna 199 sairaalahoidossa olevalla aikuisella, joilla oli vaikea COVID-19. Ei ole näyttöä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden, mukaan lukien proteaasi-inhibiittoreiden, käytön tueksi. Itse asiassa rakenneanalyysi osoittaa, ettei darunaviiri sitoutunut COVID-19-proteaasiin. Ryhmä SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden potilaiden hoidosta kokeneita korealaisia ​​lääkäreitä kehitti suosituksia COVID-19:n hoitoon. Heidän mukaansa antiviraaliset lääkkeet lopinaviiri 400 mg; 100 mg ritonaviiria tai klorokiinia pidetään iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on krooninen sairaus ja hengenvaarallisia oireita. Jos klorokiinia ei ole saatavilla, suositellaan hydroksiklorokiinia. Molemmat ovat raportoineet kyvystä estää SARS-CoV-2:ta in vitro.

CPAM-ohjeet sisälsivät ne, koska ne liittyivät taudin etenemisen vähenemiseen ja oireiden lyhenemiseen. Avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 36 COVID-19-potilasta, hydroksiklorokiinin käyttö (200 mg kolme kertaa päivässä 10 päivän ajan) liittyi korkeampaan SARS-CoV-2-RNA:n havaitsemattomaan määrään nenänielun näytteistä päivänä 6 verrattuna. ilman erityistä hoitoa (70 vs. 12,5 prosenttia). Tässä tutkimuksessa atsitromysiinin käytöllä yhdessä hydroksiklorokiinin kanssa näytti olevan lisäetua, mutta tutkimuksen vertailuryhmiin liittyy metodologisia huolenaiheita, ja atsitromysiinin käytön biologinen perusta tässä tilanteessa on epäselvä. Yhdysvalloissa FDA myönsi hätäkäyttöluvan salliakseen näiden aineiden käytön nuorilla tai aikuisilla, jotka ovat sairaalahoidossa COVID-19:n vuoksi.

Yhdessä SARS-COV-1-tutkimuksessa ehdotettiin vahvasti, että ribaviriinin käyttöä hoitona tulisi harkita uudelleen, kunnes lisäeläintutkimuksissa on selvitetty ribaviriinin vaikutukset sytokiini- ja kemokiiniprofiileihin infektion aikana ja kunnes ribaviriinin voidaan osoittaa olevan merkittävä vähentämisvaikutus. viruksen replikaatio in vivo. SARS-CoV-2 RNA:sta riippuvaista RNA-polymeraasi (RdRp) -mallia käyttävästä molekyylitelakointikokeesta saadut tiedot osoittivat sofosbuviirin ja ribaviriinin tiukan sitoutumisen koronaviruksen RdRp:hen, mikä viittaa sofosbuviirin ja ribaviriinin mahdolliseen tehokkuuteen COVID-19-infektion hoidossa.

SARS-CoV-2:n (alias 2019-nCoV) 3C:n kaltaisesta proteaasista (3CL) valmistettiin kolmiulotteinen malli, jonka jälkeen suoritettiin virtuaalinen ostettavien lääkkeiden seulonta, joka tarkasteli 16 ehdokkaan toimet, kohteet ja sivuvaikutukset. Velpatasvir ja ledipasvir ovat esimerkkejä näistä lääkkeistä (jotka ovat C-hepatiittiviruksen (HCV) NS5A-proteiinin estäjiä. Molempia markkinoidaan hyväksyttyinä lääkkeinä yhdessä sofosbuviirin kanssa, joka on RNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin (RdRp tai NS5B) aihiolääkenukleotidianalogin estäjä.

Mielenkiintoista on, että sofosbuviiria on äskettäin ehdotettu SARS-CoV-2-viruksen vastaiseksi lääkkeeksi HCV:n ja koronavirusten replikaatiomekanismien samankaltaisuuden perusteella.

Näiden tietojen perusteella ehdotettiin, että nämä kaksikomponenttiset HCV-lääkkeet, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) ja Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), voivat olla houkuttelevia ehdokkaita uudelleenkäyttöön, koska ne voivat estää kahta koronavirusentsyymiä. Lääke, joka voi kohdistaa kahteen virusproteiiniin, vähentää merkittävästi viruksen kykyä kehittää vastustuskykyä. Näillä suoravaikutteisilla viruslääkkeillä on myös erittäin minimaalisia sivuvaikutuksia, ja ne annetaan kätevästi suun kautta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida HCV-hoidon lisäämisen turvallisuutta ja tehokkuutta COVID-19-potilaiden standardihoitoon MOHP-protokollan mukaisesti.