Effekt och säkerhet av direkta läkemedel mot HCV vid behandling av SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

SARS-CoV-2-infektion har ett brett kliniskt spektrum som sträcker sig mellan asymtomatisk infektion, milda övre luftvägssymtom och svår viral lunginflammation (feber, sjukdomskänsla, torrhosta, andnöd och andnöd) som kan resultera i andningssvikt och slutligen död.

Det finns för närvarande inget kliniskt bevisat specifikt antiviralt medel tillgängligt för SARS-CoV-2-infektion. Stödjande behandling, inklusive syrgasbehandling, konserverande vätskehantering och bredspektrumantibiotika för att täcka sekundär bakterieinfektion, är fortfarande den viktigaste hanteringsstrategin.

För direkt antiviral behandling av SARS-CoV-2, rekommenderade China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) användning av lopinavir; ritonavir. Deras rekommendation baserades på svaga bevis från retrospektiva kohorter, historiskt kontrollerade studier, fallrapporter och fallserier som rapporterade en klinisk nytta av lopinavir; ritonavir i hanteringen av andra coronavirusinfektioner [dvs SARS-CoV 1 och Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)].

Den första randomiserade kliniska studien med lopinavir/ritonavir visade dock ingen fördel jämfört med standardvård hos 199 sjukhusvårdade vuxna med svår covid-19. Det finns inga bevis som stödjer användningen av andra antiretrovirala medel, inklusive proteashämmare; faktiskt, strukturell analys visar att ingen darunavir binder till covid-19-proteas En grupp koreanska läkare med erfarenhet av SARS-CoV-2-infekterade patienters behandling utvecklade rekommendationer för behandling av covid-19. Enligt dem, antivirala läkemedel lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg, eller klorokin anses användas till äldre patienter eller patienter med kroniska hälsotillstånd och livshotande symtom. Om klorokin inte är tillgängligt rekommenderas hydroxiklorokin. Båda har rapporterat förmågan att hämma SARS-CoV-2 in vitro.

CPAM-riktlinjerna inkluderade dem eftersom de var förknippade med minskad progression av sjukdomen och minskad varaktighet av symtom. I en öppen studie av 36 patienter med covid-19 var användningen av hydroxiklorokin (200 mg tre gånger per dag i 10 dagar) associerad med en högre frekvens av odetekterbart SARS-CoV-2 RNA på nasofaryngeala prover vid dag 6 jämfört med utan specifik behandling (70 mot 12,5 procent). I denna studie verkade användningen av azitromycin i kombination med hydroxiklorokin ha en ytterligare fördel, men det finns metodologiska farhågor om kontrollgrupperna för studien, och den biologiska grunden för att använda azitromycin i denna miljö är oklar. I USA utfärdade FDA ett tillstånd för akut användning för att tillåta användningen av dessa medel hos ungdomar eller vuxna på sjukhus för covid-19.

En av studierna som gjordes på SARS-COV-1 föreslog starkt att användning av ribavirin som terapi bör omprövas tills ytterligare djurstudier klargör effekterna av ribavirin på cytokin- och kemokinprofiler under infektion och tills ribavirin kan påvisas ha en signifikant effekt på att minska viral replikation in vivo. Data från ett molekylärt dockningsexperiment med användning av SARS-CoV-2 RNA-beroende RNA-polymeras (RdRp)-modellen identifierade den täta bindningen av sofosbuvir och ribavirin till coronaviruset RdRp, vilket tyder på möjlig effekt av sofosbuvir och ribavirin vid behandling av COVID-19-infektionen.

En tredimensionell modell av SARS-CoV-2 (aka 2019-nCoV) 3C-liknande proteas (3CL ) bereddes och utfördes sedan virtuell screening för köpbara läkemedel som kontrollerade handlingar, mål och biverkningar av de 16 kandidaterna. Velpatasvir och ledipasvir är exempel på dessa läkemedel (som är hämmare av NS5A-proteinet från hepatit C-viruset (HCV). Båda marknadsförs som godkända läkemedel i kombination med sofosbuvir, som är en prodrug-nukleotidanalog-hämmare av RNA-beroende RNA-polymeras (RdRp, eller NS5B).

Intressant nog har sofosbuvir nyligen föreslagits som ett antiviralt medel för SARS-CoV-2 baserat på likheten mellan replikationsmekanismerna för HCV och coronavirus.

Baserat på dessa data föreslogs att dessa tvåkomponents HCV-läkemedel, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) och Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), kan vara attraktiva kandidater att återanvända eftersom de kan hämma två koronavirala enzymer. Ett läkemedel som kan rikta in sig på två virala proteiner minskar avsevärt virusets förmåga att utveckla resistens. Dessa direktverkande antivirala läkemedel är också associerade med mycket minimala biverkningar och administreras bekvämt oralt.

Syftet med denna studie är att bedöma säkerheten och effekten av tillägg av HCV-behandling till standardregimen för behandling av COVID-19-patienter enligt MOHP-protokollet.