Effekt og sikkerhed af direkte anti-HCV-lægemidler til behandling af SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

SARS-CoV-2-infektion har et bredt klinisk spektrum, der spænder mellem asymptomatisk infektion, milde øvre luftvejssymptomer og svær viral lungebetændelse (feber, utilpashed, tør hoste, åndenød og åndedrætsbesvær), som kan resultere i respirationssvigt og endelig død.

Der er i øjeblikket intet klinisk bevist specifikt antiviralt middel tilgængeligt for SARS-CoV-2-infektion. Understøttende behandling, herunder iltbehandling, konserveringsvæskestyring og bredspektret antibiotika til dækning af sekundær bakteriel infektion, er fortsat den vigtigste behandlingsstrategi.

Til direkte antiviral behandling af SARS-CoV-2 anbefalede China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) brug af lopinavir; ritonavir. Deres anbefaling var baseret på svag evidens fra retrospektive kohorte, historisk kontrollerede undersøgelser, case-rapporter og case-serier, der rapporterede en klinisk fordel ved lopinavir; ritonavir i behandlingen af ​​anden coronavirusinfektion [dvs. SARS-CoV 1 og Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)].

Det første randomiserede kliniske forsøg med lopinavir/ritonavir viste imidlertid ingen fordele i forhold til standardbehandling hos 199 indlagte voksne med svær COVID-19. Der er ingen evidens for at understøtte brugen af ​​andre antiretrovirale midler, herunder proteasehæmmere; strukturel analyse viser faktisk ingen darunavir-binding til COVID-19-protease En gruppe koreanske læger med erfaring i SARS-CoV-2-inficerede patienters behandling udviklede anbefalinger til behandling af COVID-19. Ifølge dem, antiviral medicin lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg eller chloroquin anses for at blive brugt til ældre patienter eller patienter med kroniske helbredstilstande og livstruende symptomer. Hvis chloroquin ikke er tilgængeligt, anbefales hydroxychloroquin. Begge har rapporteret evnen til at hæmme SARS-CoV-2 in vitro.

CPAM-retningslinjer inkluderede dem, da de var forbundet med nedsat progression af sygdommen og nedsat varighed af symptomer. I et åbent studie med 36 patienter med COVID-19 var brugen af ​​hydroxychloroquin (200 mg tre gange dagligt i 10 dage) forbundet med en højere frekvens af upåviselig SARS-CoV-2 RNA på nasopharyngeale prøver på dag 6 sammenlignet med uden specifik behandling (70 mod 12,5 procent). I denne undersøgelse syntes brugen af ​​azithromycin i kombination med hydroxychloroquin at have en yderligere fordel, men der er metodologiske betænkeligheder ved kontrolgrupperne for undersøgelsen, og det biologiske grundlag for at bruge azithromycin i denne indstilling er uklart. I USA udstedte FDA en nødbrugstilladelse for at tillade brugen af ​​disse midler hos unge eller voksne, der er indlagt på grund af COVID-19.

Et af undersøgelserne udført på SARS-COV-1 antydede kraftigt, at brugen af ​​ribavirin som terapi skulle genovervejes, indtil yderligere dyreforsøg afklarer virkningerne af ribavirin på cytokin- og kemokinprofiler under infektion, og indtil ribavirin kan påvises at have en signifikant effekt på reduktionen. viral replikation in vivo. Data fra et molekylært docking-eksperiment ved brug af SARS-CoV-2 RNA-afhængig RNA-polymerase (RdRp)-model identificerede den tætte binding af sofosbuvir og ribavirin til coronavirus RdRp, hvilket antyder mulig effekt af sofosbuvir og ribavirin til behandling af COVID-19-infektionen.

En tredimensionel model af SARS-CoV-2 (også kendt som 2019-nCoV) 3C-lignende protease (3CL ) blev fremstillet og udførte derefter virtuel screening for købbare lægemidler, der kontrollerede handlinger, mål og bivirkninger af de 16 kandidater. Velpatasvir og ledipasvir er eksempler på disse lægemidler (som er hæmmere af NS5A-proteinet fra hepatitis C-viruset (HCV). Begge markedsføres som godkendte lægemidler i kombination med sofosbuvir, som er en prodrug-nukleotidanalog-hæmmer af RNA-afhængig RNA-polymerase (RdRp eller NS5B).

Interessant nok er sofosbuvir for nylig blevet foreslået som et antiviralt middel til SARS-CoV-2 baseret på ligheden mellem replikationsmekanismerne for HCV og coronavirus.

Baseret på disse data blev det foreslået, at disse to-komponent HCV-lægemidler, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) og Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), kan være attraktive kandidater til genbrug, fordi de kan hæmme to coronavirale enzymer. Et lægemiddel, der kan målrette mod to virale proteiner, reducerer væsentligt virussens evne til at udvikle resistens. Disse direkte virkende antivirale lægemidler er også forbundet med meget minimale bivirkninger og indgives bekvemt oralt.

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​tilføjelsen af ​​HCV-behandling til standardregimet til behandling af COVID-19-patienter i henhold til MOHP-protokollen.