Eficácia e segurança de medicamentos anti-HCV diretos no tratamento de SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

A infecção por SARS-CoV-2 tem um amplo espectro clínico variando entre infecção assintomática, sintomas leves do trato respiratório superior e pneumonia viral grave (febre, mal-estar, tosse seca, falta de ar e desconforto respiratório) que pode resultar em insuficiência respiratória e, finalmente, morte.

Atualmente, não há agente antiviral específico clinicamente comprovado disponível para infecção por SARS-CoV-2. O tratamento de suporte, incluindo oxigenoterapia, administração de fluidos de conservação e antibióticos de amplo espectro para cobrir a infecção bacteriana secundária, continua sendo a estratégia de gerenciamento mais importante.

Para o tratamento antiviral direto do SARS-CoV-2, a Associação Internacional de Intercâmbio e Promoção da China para Cuidados Médicos e de Saúde (CPAM) recomendou o uso de lopinavir; ritonavir. Sua recomendação foi baseada em evidências fracas de coorte retrospectiva, estudos historicamente controlados, relatos de casos e séries de casos relatando um benefício clínico do lopinavir; ritonavir no tratamento de outras infecções por coronavírus [ou seja, SARS-CoV 1 e coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV)].

No entanto, o primeiro ensaio clínico randomizado com lopinavir/ritonavir não demonstrou benefício em relação ao tratamento padrão em 199 adultos hospitalizados com COVID-19 grave. Não há evidências que suportem o uso de outros antirretrovirais, incluindo inibidores de protease; de fato, a análise estrutural demonstra que o darunavir não se liga à protease do COVID-19 Um grupo de médicos coreanos com experiência no tratamento de pacientes infectados com SARS-CoV-2 desenvolveu recomendações para o tratamento do COVID-19. Segundo eles, medicamentos antivirais lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg ou cloroquina é considerado para uso em pacientes idosos ou pacientes com condições crônicas de saúde e sintomas com risco de vida. Se a cloroquina não estiver disponível, recomenda-se a hidroxicloroquina. Ambos relataram a capacidade de inibição do SARS-CoV-2 in vitro.

As diretrizes do CPAM os incluíram, pois estavam associados à redução da progressão da doença e à diminuição da duração dos sintomas. Em um estudo aberto de 36 pacientes com COVID-19, o uso de hidroxicloroquina (200 mg três vezes ao dia durante 10 dias) foi associado a uma taxa mais alta de RNA SARS-CoV-2 indetectável em amostras nasofaríngeas no dia 6 em comparação sem tratamento específico (70 versus 12,5 por cento). Neste estudo, o uso de azitromicina em combinação com hidroxicloroquina pareceu ter um benefício adicional, mas há preocupações metodológicas sobre os grupos de controle para o estudo, e a base biológica para o uso de azitromicina neste cenário não é clara. Nos Estados Unidos, o FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para permitir o uso desses agentes em adolescentes ou adultos hospitalizados por COVID-19.

Um dos estudos realizados sobre SARS-COV-1 sugeriu fortemente que o uso de ribavirina como terapia deve ser reconsiderado até que mais estudos em animais esclareçam os efeitos da ribavirina nos perfis de citocinas e quimiocinas durante a infecção e até que seja demonstrado que a ribavirina tem um efeito significativo na redução replicação viral in vivo. Dados de um experimento de ancoragem molecular usando o modelo de RNA polimerase dependente de SARS-CoV-2 (RdRp) identificaram a forte ligação de sofosbuvir e ribavirina ao coronavírus RdRp, sugerindo assim a possível eficácia de sofosbuvir e ribavirina no tratamento da infecção por COVID-19.

Um modelo tridimensional da protease semelhante a 3C (3CL) do SARS-CoV-2 (também conhecido como 2019-nCoV) foi preparado e, em seguida, realizou uma triagem virtual para medicamentos compráveis, verificando as ações, alvos e efeitos colaterais dos 16 candidatos. Velpatasvir e ledipasvir são exemplos desses medicamentos (que são inibidores da proteína NS5A do vírus da hepatite C (HCV). Ambos são comercializados como medicamentos aprovados em combinação com sofosbuvir, que é um inibidor análogo de nucleotídeo pró-fármaco da polimerase de RNA dependente de RNA (RdRp ou NS5B).

Curiosamente, o sofosbuvir foi recentemente proposto como um antiviral para o SARS-CoV-2 com base na semelhança entre os mecanismos de replicação do HCV e dos coronavírus.

Com base nesses dados, foi sugerido que esses medicamentos HCV de componente duplo, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) e Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), podem ser candidatos atraentes para reaproveitamento porque podem inibir duas enzimas coronavirais. Um medicamento que pode atingir duas proteínas virais reduz substancialmente a capacidade do vírus de desenvolver resistência. Esses medicamentos antivirais de ação direta também estão associados a efeitos colaterais mínimos e são convenientemente administrados por via oral.

O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia da adição do tratamento do HCV ao regime padrão para o tratamento de pacientes com COVID-19 de acordo com o protocolo do MOHP.