Efficacia e sicurezza dei farmaci anti-HCV diretti nel trattamento della SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

L'infezione da SARS-CoV-2 ha un ampio spettro clinico che va da infezione asintomatica, sintomi lievi del tratto respiratorio superiore e polmonite virale grave (febbre, malessere, tosse secca, mancanza di respiro e distress respiratorio) che possono causare insufficienza respiratoria e infine Morte.

Attualmente non è disponibile alcun agente antivirale specifico clinicamente testato per l'infezione da SARS-CoV-2. Il trattamento di supporto, compresa l'ossigenoterapia, la gestione dei fluidi di conservazione e gli antibiotici ad ampio spettro per coprire l'infezione batterica secondaria, rimane la strategia di gestione più importante.

Per il trattamento antivirale diretto della SARS-CoV-2, la China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) ha raccomandato l'uso di lopinavir; ritonavir. La loro raccomandazione era basata su prove deboli da coorte retrospettiva, studi storicamente controllati, casi clinici e serie di casi che riportavano un beneficio clinico del lopinavir; ritonavir nella gestione di altre infezioni da coronavirus [ad es. SARS-CoV 1 e sindrome respiratoria da coronavirus del Medio Oriente (MERS-CoV)] .

Tuttavia, il primo studio clinico randomizzato con lopinavir/ritonavir non ha dimostrato alcun beneficio rispetto alle cure standard in 199 adulti ospedalizzati con COVID-19 grave. Non ci sono prove a sostegno dell'uso di altri antiretrovirali, inclusi gli inibitori della proteasi; infatti, l'analisi strutturale non dimostra alcun legame di darunavir alla proteasi COVID-19 Un gruppo di medici coreani esperti nel trattamento di pazienti con infezione da SARS-CoV-2 ha sviluppato raccomandazioni per il trattamento di COVID-19. Secondo loro, farmaci antivirali lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg o clorochina è considerato utilizzato nei pazienti anziani o nei pazienti con condizioni di salute croniche e sintomi potenzialmente letali. Se la clorochina non è disponibile, si raccomanda l'idrossiclorochina. Entrambi hanno riportato la capacità di inibizione di SARS-CoV-2 in vitro.

Le linee guida CPAM li hanno inclusi in quanto associati a una ridotta progressione della malattia e una ridotta durata dei sintomi. In uno studio in aperto su 36 pazienti con COVID-19, l'uso di idrossiclorochina (200 mg tre volte al giorno per 10 giorni) è stato associato a un tasso più elevato di RNA SARS-CoV-2 non rilevabile su campioni rinofaringei al giorno 6 rispetto senza trattamento specifico (70 contro 12,5%). In questo studio, l'uso dell'azitromicina in combinazione con l'idrossiclorochina sembrava avere un ulteriore vantaggio, ma ci sono preoccupazioni metodologiche sui gruppi di controllo per lo studio e la base biologica per l'utilizzo dell'azitromicina in questo contesto non è chiara. Negli Stati Uniti, la FDA ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza per consentire l'uso di questi agenti negli adolescenti o negli adulti ricoverati per COVID-19.

Uno degli studi condotti su SARS-COV-1 ha fortemente suggerito che l'uso della ribavirina come terapia dovrebbe essere riconsiderato fino a quando ulteriori studi sugli animali non chiariranno gli effetti della ribavirina sui profili delle citochine e delle chemochine durante l'infezione e fino a quando non sarà dimostrato che la ribavirina ha un effetto significativo sulla riduzione replicazione virale in vivo. I dati di un esperimento di docking molecolare utilizzando il modello di RNA polimerasi (RdRp) dipendente dall'RNA SARS-CoV-2 hanno identificato lo stretto legame di sofosbuvir e ribavirina al coronavirus RdRp, suggerendo così la possibile efficacia di sofosbuvir e ribavirina nel trattamento dell'infezione da COVID-19.

È stato preparato un modello tridimensionale della proteasi simile a SARS-CoV-2 (aka 2019-nCoV) 3C (3CL), quindi è stato eseguito uno screening virtuale per i farmaci acquistabili controllando le azioni, gli obiettivi e gli effetti collaterali dei 16 candidati. Velpatasvir e ledipasvir sono esempi di questi farmaci (che sono inibitori della proteina NS5A del virus dell'epatite C (HCV). Entrambi sono commercializzati come farmaci approvati in combinazione con sofosbuvir, che è un inibitore analogo nucleotidico profarmaco della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp o NS5B).

È interessante notare che sofosbuvir è stato recentemente proposto come antivirale per SARS-CoV-2 sulla base della somiglianza tra i meccanismi di replicazione dell'HCV e dei coronavirus.

Sulla base di questi dati è stato suggerito che questi farmaci HCV a doppio componente, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) e Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), potrebbero essere candidati attraenti per il riutilizzo perché possono inibire due enzimi coronavirali. Un farmaco che può prendere di mira due proteine ​​virali riduce sostanzialmente la capacità del virus di sviluppare resistenza. Questi farmaci antivirali ad azione diretta sono anche associati a effetti collaterali minimi e sono opportunamente somministrati per via orale.

Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta del trattamento HCV al regime standard per il trattamento dei pazienti COVID-19 secondo il protocollo MOHP.