Effekten og sikkerheten til direkte anti-HCV-legemidler i behandlingen av SARS-COV-2 (COVID-19) (CCOVID-19)

SARS-CoV-2-infeksjon har et bredt klinisk spekter som spenner mellom asymptomatisk infeksjon, milde øvre luftveissymptomer og alvorlig viral lungebetennelse (feber, ubehag, tørrhoste, kortpustethet og pustebesvær) som kan resultere i respirasjonssvikt og til slutt død.

Det er for tiden ingen klinisk bevist spesifikt antiviralt middel tilgjengelig for SARS-CoV-2-infeksjon. Støttende behandling, inkludert oksygenbehandling, konserveringsvæskebehandling og bredspektret antibiotika for å dekke sekundær bakteriell infeksjon, er fortsatt den viktigste behandlingsstrategien.

For direkte antiviral behandling av SARS-CoV-2, anbefalte China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM) bruk av lopinavir; ritonavir. Deres anbefaling var basert på svak evidens fra retrospektiv kohort, historisk kontrollerte studier, kasusrapporter og kasusserier som rapporterte en klinisk fordel med lopinavir; ritonavir i behandlingen av annen koronavirusinfeksjon [dvs. SARS-CoV 1 og Midtøsten respiratorisk syndrom coronavirus (MERS-CoV)].

Den første randomiserte kliniske studien med lopinavir/ritonavir viste imidlertid ingen fordel i forhold til standardbehandling hos 199 sykehusinnlagte voksne med alvorlig COVID-19. Det er ingen bevis for å støtte bruken av andre antiretrovirale midler, inkludert proteasehemmere; faktisk, strukturell analyse viser ingen darunavir-binding til COVID-19-protease En gruppe koreanske leger med erfaring i behandling av SARS-CoV-2-infiserte pasienter utviklet anbefalinger for behandling av COVID-19. Ifølge dem, antivirale medisiner lopinavir 400 mg; ritonavir 100 mg, eller klorokin anses å brukes hos eldre pasienter eller pasienter med kroniske helsetilstander og livstruende symptomer. Hvis klorokin ikke er tilgjengelig, anbefales hydroksyklorokin. Begge har rapportert evnen til hemming av SARS-CoV-2 in vitro.

CPAM-retningslinjer inkluderte dem da de var assosiert med redusert progresjon av sykdommen og redusert varighet av symptomer. I en åpen studie med 36 pasienter med COVID-19, var bruk av hydroksyklorokin (200 mg tre ganger daglig i 10 dager) assosiert med en høyere forekomst av upåviselig SARS-CoV-2 RNA på nasofaryngeale prøver på dag 6 sammenlignet med uten spesifikk behandling (70 mot 12,5 prosent). I denne studien så bruken av azitromycin i kombinasjon med hydroksyklorokin ut til å ha en ekstra fordel, men det er metodiske bekymringer om kontrollgruppene for studien, og det biologiske grunnlaget for bruk av azitromycin i denne innstillingen er uklart. I USA utstedte FDA en nødbruksautorisasjon for å tillate bruk av disse midlene hos ungdom eller voksne innlagt på sykehus for COVID-19.

En av studiene gjort på SARS-COV-1 antydet sterkt at bruk av ribavirin som terapi bør revurderes inntil ytterligere dyrestudier avklarer effekten av ribavirin på cytokin- og kjemokinprofiler under infeksjon og inntil ribavirin kan påvises å ha en betydelig effekt på reduksjon. viral replikasjon in vivo. Data fra et molekylært dokkingeksperiment ved bruk av SARS-CoV-2 RNA-avhengig RNA-polymerase (RdRp)-modell identifiserte den tette bindingen av sofosbuvir og ribavirin til koronaviruset RdRp, og antydet dermed mulig effekt av sofosbuvir og ribavirin i behandling av COVID-19-infeksjonen.

En tredimensjonal modell av SARS-CoV-2 (aka 2019-nCoV) 3C-lignende protease (3CL ) ble utarbeidet, og deretter utført virtuell screening for kjøpbare medisiner som sjekket handlingene, målene og bivirkningene til de 16 kandidatene. Velpatasvir og ledipasvir er eksempler på disse legemidlene (som er hemmere av NS5A-proteinet til hepatitt C-viruset (HCV). Begge markedsføres som godkjente legemidler i kombinasjon med sofosbuvir, som er en prodrug-nukleotidanalog-hemmer av RNA-avhengig RNA-polymerase (RdRp, eller NS5B).

Interessant nok har sofosbuvir nylig blitt foreslått som et antiviralt middel for SARS-CoV-2 basert på likheten mellom replikasjonsmekanismene til HCV og koronavirusene.

Basert på disse dataene ble det antydet at disse tokomponent-HCV-legemidlene, Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) og Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir), kan være attraktive kandidater for gjenbruk fordi de kan hemme to koronavirale enzymer. Et medikament som kan målrette mot to virale proteiner, reduserer i betydelig grad virusets evne til å utvikle resistens. Disse direktevirkende antivirale legemidlene er også assosiert med svært minimale bivirkninger og er praktisk oralt administrert.

Målet med denne studien er å vurdere sikkerheten og effekten av tillegg av HCV-behandling til standardregimet for behandling av COVID-19-pasienter i henhold til MOHP-protokollen.