Luspatercept et lénalidomide (L2) chez les patients atteints de SMD non del(5q) à faible risque

Critère d'intégration:

1. Le sujet est âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.
3. Diagnostic documenté de SMD selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) / franco-américaine-britannique (FAB) qui répond à la classification IPSS-R (International Prognostic Scoring System Revised) (Greenberg, 2012) de maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire ; les patients intermédiaires doivent avoir un pourcentage de souffle

4. Réfractaire ou intolérant ou inéligible à un traitement antérieur par des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), tel que défini par l'un des éléments suivants :

   • Réfractaire à un traitement antérieur à l'ASE - documentation de la non-réponse ou de la réponse qui n'est plus maintenue au traitement antérieur contenant de l'ASE, soit en monothérapie, soit en association (p. ex., avec le G-CSF) ; Le régime ESA doit avoir été soit :

     • érythropoïétine humaine recombinante (rHu EPO) ≥ 40 000 UI/semaine pour au moins 8 doses ou équivalent ; OU ALORS
     • darbepoetin alpha ≥ 200-500 μg Q1-3W pour au moins 4 doses ou équivalent ;
   • Intolérance à un traitement antérieur par ESA - documentation de l'arrêt d'un traitement antérieur contenant de l'ESA, soit en monothérapie, soit en association (p. ex., avec le G-CSF), à tout moment après l'introduction en raison d'une intolérance ou d'un événement indésirable
   • ESA inéligible - Faible chance de réponse à l'ASE sur la base d'un taux d'érythropoïétine sérique endogène > 200 U/L pour les sujets non précédemment traités avec des ASE
5. S'ils ont déjà été traités avec des ASE, les agents doivent avoir été arrêtés ≥ 4 semaines avant la date de C1D1.

6. Nécessite des transfusions de globules rouges, comme documenté par les critères suivants :

   • besoin moyen de transfusion de ≥ 2 unités/8 semaines de concentré de globules rouges (pGR) confirmé pendant au moins 16 semaines précédant immédiatement C1D1.
   • Les taux d'hémoglobine au moment ou dans les 7 jours précédant l'administration d'une transfusion de globules rouges doivent avoir été ≤ 10,0 g/dL pour que la transfusion soit prise en compte dans le respect des critères d'éligibilité. Les transfusions de globules rouges administrées lorsque les taux d'Hb étaient > 10,0 g/dL et/ou les transfusions de globules rouges administrées pour une chirurgie élective ne seront pas considérées comme une transfusion requise aux fins de répondre aux critères d'admissibilité.
   • aucune période consécutive de 56 jours sans transfusion de globules rouges au cours des 16 semaines précédant immédiatement C1D1.
7. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2 (annexe 1)

8. Femmes en âge de procréer (FCBP), définies comme une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents), doit :

   • Avoir deux tests de grossesse négatifs (urine ou sérum) vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude (sauf si le test de grossesse de dépistage a été effectué dans les 72 heures suivant C1D1). Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude.
   • Si sexuellement actif, accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception hautement efficace sans interruption, 5 semaines avant de commencer le produit expérimental, pendant le traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude.

9. Les sujets masculins doivent :

   • Accepter d'utiliser un préservatif, défini comme un préservatif masculin en latex ou un préservatif sans latex NON fabriqué à partir d'une membrane naturelle (animale) (par exemple, du polyuréthane), lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt du produit expérimental, même s'il a subi une vasectomie réussie.
10. Le sujet doit avoir un test négatif sur la maladie à coronavirus de 2019 (COVID-19) effectué ≤ 7 jours avant l'administration de la thérapie du protocole.
11. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec le lénalidomide.
2. Précédemment traité avec le luspatercept (ACE-536) ou le sotatercept (ACE-011)
3. SMD associé à une anomalie cytogénétique del 5q

4. Anémie cliniquement significative connue due à une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou saignement gastro-intestinal

   • carence en fer à déterminer par une ferritine sérique ≤ 15 μg/L et des tests supplémentaires si cliniquement indiqués (p. ex., saturation calculée de la transferrine [fer/capacité de liaison du fer total ≤ 20 %] ou coloration par aspiration de la moelle osseuse pour le fer).
5. Greffe allogénique antérieure de cellules souches
6. Antécédents connus de diagnostic de LAM

7. Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 4 semaines précédant C1D1 :

   • agent ou traitement chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux
   • autres facteurs de croissance hématopoïétiques érythrocytaires (p. ex., interleukine-3)
   • médicament ou dispositif expérimental, ou thérapie approuvée à des fins expérimentales. Si la demi-vie du produit expérimental précédent est connue, utiliser dans les 5 fois la demi-vie avant C1D1 ou dans les 5 semaines, la plus longue des deux étant exclue.
8. Hypertension non contrôlée, définie comme des élévations répétées de la pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement adéquat.

9. Antécédents de malignités, autres que MDS, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie (y compris l'achèvement de tout traitement actif ou adjuvant pour une malignité antérieure) pendant ≥ 1 an. Cependant, les sujets ayant les antécédents/conditions concomitantes suivants impliquant un cancer in situ (ou similaire) sont autorisés :

   • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
   • Carcinome in situ du col de l'utérus
   • Carcinome in situ du sein
   • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases (TNM))
10. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant C1D1. Les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure à C1D1
11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire ou artérielle dans les 6 mois précédant C1D1
12. Femmes enceintes ou allaitantes
13. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire, une maladie psychiatrique, ou est considéré comme vulnérable par les réglementations locales (par exemple, emprisonné ou institutionnalisé) qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le sujet de participer à l'étude.